大腦中的神經(jīng)元與許多其他類型的細胞共存并依賴于它們正常工作。星形膠質(zhì)細胞因其星形形狀而得名，它通過一種多功能蛋白質(zhì)APOE的幫助來喂養(yǎng)和解毒神經(jīng)元，確保神經(jīng)元的生存。這種蛋白質(zhì)的三種形式之一，APOE4，顯著增加患阿爾茨海默病的風險，但其機制尚不清楚。

日內(nèi)瓦大學3月1日消息

日內(nèi)瓦大學（University of Geneva ，UNIGE）、歐洲分子生物學實驗室（EMBL）、蘇黎世大學（University of Zurich）和艾伯維制藥公司（AbbVie）合作發(fā)現(xiàn)了一種潛在的機制：APOE4 非但沒有停止作用，反而更有效。通過觸發(fā)星形細胞脂質(zhì)分泌，它導致潛在的有毒脂質(zhì)的積累，對神經(jīng)元有害，因此可能有助于阿爾茨海默病的發(fā)展。這些結果發(fā)表在《細胞報告》（Cell Reports）雜志上，為一種影響全球近5，000萬人的神經(jīng)退行性疾病的機制提供了新的線索。

研究于2022年3月1日發(fā)表在《Cell Reports》（最新影響因子：9．432）雜志上

星形膠質(zhì)細胞在大腦中數(shù)量眾多，具有重要的保護功能。這些細胞分泌 APOE，這是一種小的蛋白質(zhì)，可以形成含有脂質(zhì)和維生素的顆粒，為神經(jīng)元提供營養(yǎng)。它還通過使神經(jīng)元擺脫“脂質(zhì)廢物”來解毒，如果不清除這些廢物就會變得有害。由于神經(jīng)元自身無法消除這些廢物，APOE 就開始收集這些廢物，并將其帶回被破壞的星形膠質(zhì)細胞。

APOE 的基因編碼存在于人類的三種常見變體中：APOE2 （占人口總數(shù)的8％）、APOE3 （最常見）和 APOE4 （占人口總數(shù)的15％），APOE4 可使患阿爾茨海默病的風險增加10倍�！盀槭裁� APOE4 會顯著增加患阿爾茨海默病的風險，原因還不清楚，”  Anne－Claude Gavin 解釋道，她是日內(nèi)瓦大學醫(yī)學院細胞生理和代謝系的教授，也是 Louis－Jeantet 基金會主席，她與艾伯維神經(jīng)科學發(fā)現(xiàn)領域的研究員和生物領域的領導者 Viktor Lakics 共同指導了這項研究。APOE4 功能障礙背后的機制是什么？最重要的是，它們能作為預防或治療的基礎嗎？為了回答這些問題，Anne－Claude Gavin 和她的團隊與來自歐洲分子生物學實驗室（EMBL）、蘇黎世大學和艾伯維的科學家們展開了合作。

Anne－Claude Gavin 教授

一種太有效的蛋白質(zhì)

在這些問題上，研究小組發(fā)現(xiàn)了新的分子機制，解釋了 APOE 如何與星形膠質(zhì)細胞膜結合，以檢測和提取所需的脂質(zhì)。利用不同 APOE 變異的人類細胞系，體外實驗表明，APOE 在運輸神經(jīng)元中產(chǎn)生的潛在有害脂質(zhì)方面非常有效�！白屛覀兎浅ｓ@訝的是，APOE4 變體被證明比其他形式更有效，” Katharina Beckenbauer 透露，她是 Anne－Claude Gavin 小組的前博士后，艾伯維的資深科學家，也是這項工作的第一作者之一，“因此，與我們目前所認為的相反，問題并不在于 APOE4 停止工作，而是恰恰相反。機制失控了。”

一個被劫持的功能

隨著星形膠質(zhì)細胞的老化，它們的效率會降低，并開始積累脂質(zhì)，而不是破壞它們。“我們通過實驗模擬了這一過程，并觀察了星形膠質(zhì)細胞分泌的分子，”  Karina Lindner 解釋道，她是 Anne－Claude Gavin 實驗室的博士生，也是這項工作的第一作者之一，“我們觀察到，細胞老化會使 APOE 從其主要功能——將脂質(zhì)運輸?shù)缴窠?jīng)元，并從神經(jīng)元中回收脂質(zhì)廢物——轉(zhuǎn)向甘油三酯的分泌，這是一種特殊的脂質(zhì)物種，如果不清除，它可能會變得有害�！� APOE4 會加劇這種現(xiàn)象：它會刺激甘油三酯的分泌，導致它們不受控制的積累。這種潛在有害脂質(zhì)的有害積累很可能是神經(jīng)元死亡的重要原因，而神經(jīng)元死亡是阿爾茨海默病的標志。因此，APOE4 有能力通過我們發(fā)現(xiàn)的機制加速疾病的病理過程�！�

左圖：正常的星形膠質(zhì)細胞能夠破壞神經(jīng)元產(chǎn)生的有毒脂質(zhì)。右圖：在液滴中儲存脂質(zhì)的星形細胞（粉紅色），并開始在周圍組織中分泌有毒脂質(zhì)

為了更好地了解 APOE 的作用細節(jié)，特別是 APOE4 的變異，日內(nèi)瓦大學的科學家們現(xiàn)在想要確定這些潛在的有害脂質(zhì)的分泌是如何被調(diào)節(jié)的，以及這種分泌是否可以在阿爾茨海默病患者身上檢測到。

參考文獻

Source：University of Geneva

The role of lipids in the development of Alzheimer’s disease

Reference：

Karina Lindner， Katharina Beckenbauer， Larissa C． van Ek， Kevin Titeca， Sherida M． de Leeuw， Khader Awwad， Franziska Hanke， Alla V． Korepanova， Vladimir Rybin， Elizabeth Louise van der Kam， Eric G． Mohler， Christian Tackenberg， Viktor Lakics， Anne－Claude Gavin． Isoform－ and cell－state－specific lipidation of ApoE in astrocytes． Cell Reports， 2022； 38 （9）： 110435 DOI： 10．1016／j．celrep．2022．110435

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       原文標題 : 脂質(zhì)在阿爾茨海默病發(fā)展中的作用