人們常說一點(diǎn)兒壓力對(duì)你有好處�，F(xiàn)在，科學(xué)家們的一項(xiàng)最新研究已經(jīng)表明，細(xì)胞可能也是同樣的情況，并揭示了一種新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，可能有助于防止在失智癥中常見的蛋白質(zhì)纏結(jié)的堆積。

劍橋大學(xué)5月6日消息

阿爾茨海默病和帕金森病等疾病（統(tǒng)稱為神經(jīng)退行性疾�。┑囊粋�(gè)特征是錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的堆積。這些蛋白質(zhì)，比如阿爾茨海默病中的淀粉樣蛋白和 tau 蛋白，會(huì)形成“聚集體”，對(duì)大腦中的神經(jīng)細(xì)胞造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。

蛋白質(zhì)折疊在人體內(nèi)是一個(gè)正常的過程，在健康的個(gè)體中，細(xì)胞進(jìn)行某種形式的質(zhì)量控制，以確保蛋白質(zhì)正確折疊，而錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)會(huì)被破壞。但在神經(jīng)退行性疾病中，這個(gè)系統(tǒng)會(huì)受到損害，并可能帶來(lái)毀滅性的后果。

隨著全球人口老齡化，越來(lái)越多的人被診斷為失智癥，使尋找有效的藥物變得更加迫切。然而，進(jìn)展緩慢，目前還沒有藥物可以防止或消除聚集物的積累。

英國(guó)失智癥研究所

在近日發(fā)表在《自然－通訊》（Nature Communications）上的一項(xiàng)研究中，劍橋大學(xué)（University of Cambridge）英國(guó)失智癥研究所（UK DRI）的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，似乎可以逆轉(zhuǎn)聚集物的積累，不是通過完全消除它們，而是通過“重新折疊”它們。

研究于2022年5月6日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：14．919）雜志上

劍橋大學(xué)英國(guó)失智癥研究所的 Edward Avezov 博士解釋說：“就像我們因繁重的工作而感到壓力一樣，如果細(xì)胞被要求生產(chǎn)大量的蛋白質(zhì)，它們也會(huì)感到‘壓力’。”

Edward Avezov 博士

“造成這種情況的原因有很多，例如當(dāng)它們產(chǎn)生抗體以應(yīng)對(duì)感染時(shí)。我們專注于一種稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic Reticulum，ER）的細(xì)胞成分，它負(fù)責(zé)產(chǎn)生大約三分之一的蛋白質(zhì)，并假設(shè)這種壓力可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊�！�

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種膜結(jié)構(gòu)。它執(zhí)行許多重要的功能，包括合成、折疊、修飾和運(yùn)輸細(xì)胞表面或外部所需的蛋白質(zhì)。Avezov 博士和他的同事們假設(shè)，對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)施加壓力可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集，減少其正確發(fā)揮功能的能力，從而導(dǎo)致聚集增加。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

他們驚訝地發(fā)現(xiàn)事實(shí)正好相反。

Avezov 博士說：“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，對(duì)細(xì)胞施加壓力實(shí)際上消除了聚集體，不是通過降解或清除它們，而是通過拆開聚集體，可能使它們正確地折疊�！�

“如果我們能夠找到一種方法來(lái)喚醒這種機(jī)制，而不會(huì)給細(xì)胞帶來(lái)太多壓力（這可能造成的損害大于好處）那么我們可能會(huì)找到一種治療一些失智癥的方法�！�

這種機(jī)制的主要成分似乎是一種稱為熱休克蛋白 （HSP） 的蛋白質(zhì)，其中更多的蛋白質(zhì)是在細(xì)胞暴露于高于其正常生長(zhǎng)溫度的溫度時(shí)產(chǎn)生的，并對(duì)壓力作出反應(yīng)。

Avezov 博士推測(cè)，這可能有助于解釋失智癥研究領(lǐng)域中一個(gè)更不尋常的觀察結(jié)果�！白罱�有一些關(guān)于斯堪的納維亞國(guó)家（北歐國(guó)家）經(jīng)常洗桑拿浴的人的研究表明，他們患失智癥的風(fēng)險(xiǎn)可能更低。一種可能的解釋是，這種輕微的壓力觸發(fā)了熱休克蛋白的更高活性，幫助糾正纏結(jié)的蛋白質(zhì)�！�

以前阻礙這一領(lǐng)域研究的因素之一是無(wú)法在活細(xì)胞中觀察這些過程。該團(tuán)隊(duì)與來(lái)自賓夕法尼亞州立大學(xué)（Pennsylvania State University）和阿爾加維大學(xué)（University of Algarve）的團(tuán)隊(duì)合作，開發(fā)了一種技術(shù)，使他們能夠檢測(cè)活細(xì)胞中的蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊。它依賴于在納秒（十億分之一秒）尺度上測(cè)量一種發(fā)光化學(xué)物質(zhì)的光模式。

該研究的主要作者之一、來(lái)自葡萄牙阿爾加維大學(xué)的 Eduardo Melo 教授說：“令人著迷的是，在激光顯微鏡下以納秒尺度測(cè)量我們的探針的熒光壽命，讓細(xì)胞內(nèi)原本不可見的聚集物變得明顯起來(lái)。”

這項(xiàng)研究得到了英國(guó)失智癥研究所（UK Dementia Research Institute）的支持，該研究所得到了英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（Medical Research Council）、英國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（Alzheimer＇s Society）和英國(guó)阿爾茨海默病研究所（Alzheimer＇s Research UK）以及葡萄牙科學(xué)技術(shù)基金會(huì)（Portuguese Foundation for Science and Technology）的資助。

參考文獻(xiàn)

Source：University of Cambridge

‘Stressed’ cells offer clues to eliminating build－up of toxic proteins in dementia

Reference：

Eduardo Pinho Melo， Tasuku Konno， Ilaria Farace， Mosab Ali Awadelkareem， Lise R． Skov， Fernando Teodoro， Teresa P． Sancho， Adrienne W． Paton， James C． Paton， Matthew Fares， Pedro M． R． Paulo， Xin Zhang， Edward Avezov． Stress－induced protein disaggregation in the endoplasmic reticulum catalysed by BiP． Nature Communications， 2022； 13 （1） DOI： 10．1038／s41467－022－30238－2

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       原文標(biāo)題 : “受壓”細(xì)胞提供了消除失智癥中有毒蛋白質(zhì)積聚的線索