前言

近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療在癌癥治療方面取得了前所未有的突破。然而，許多腫瘤對(duì)ICIs的反應(yīng)很差甚至沒(méi)有反應(yīng)，部分原因是腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的缺乏，這大大限制了ICIs的應(yīng)用。將這些免疫“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為可能對(duì)ICIs產(chǎn)生反應(yīng)的“熱”腫瘤是癌癥免疫治療中尚未解決的問(wèn)題。

由于抗凋亡是癌癥的一個(gè)普遍特征，誘導(dǎo)非凋亡調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（RCD）是一種新的癌癥治療策略。RCD在維持體內(nèi)平衡和疾病發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。根據(jù)不同的形態(tài)學(xué)、生化、免疫學(xué)和遺傳學(xué)特征，RCD可分為凋亡和非凋亡兩類。非凋亡RCD可細(xì)分為自噬、鐵死亡、細(xì)胞焦亡和壞死性凋亡。最近，一些研究揭示了非凋亡RCD與抗腫瘤免疫之間的相互作用，針對(duì)自噬、鐵死亡、細(xì)胞焦亡和壞死性凋亡的靶向治療結(jié)合免疫治療可能發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤活性，即使是對(duì)ICIs耐藥的腫瘤。因此，有必要深入了解抗腫瘤免疫與非凋亡RCD之間的多層次關(guān)系，以及非凋亡RCD在提高惡性腫瘤免疫治療效果方面的潛在靶向應(yīng)用。

自噬

自噬是一種調(diào)節(jié)機(jī)制，可去除不必要或功能失調(diào)的細(xì)胞成分，并回收代謝底物。針對(duì)腫瘤微環(huán)境中的應(yīng)激信號(hào)，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的自噬途徑發(fā)生改變，從而對(duì)腫瘤進(jìn)展、免疫和治療產(chǎn)生不同影響。

腫瘤微環(huán)境（TME），在癌癥進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療抵抗中起著關(guān)鍵作用。在TME中，腫瘤細(xì)胞中的自噬可由細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的應(yīng)激信號(hào)誘導(dǎo)，包括代謝應(yīng)激、缺氧、氧化還原應(yīng)激和免疫信號(hào)。（內(nèi)容詳見(jiàn) 腫瘤免疫和治療中的自噬）

逃避抗腫瘤免疫反應(yīng)是各種腫瘤的重要生存策略。最近的證據(jù)表明，自噬在腫瘤免疫逃避中起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中MHC I類分子的下調(diào)是通過(guò)選擇性自噬降解介導(dǎo)的，抑制自噬釋放出強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

另一方面，MDSCs在TME中發(fā)揮免疫抑制作用，有研究證明MDSC中的自噬是抑制黑色素瘤抗腫瘤免疫活性的關(guān)鍵機(jī)制。MDSC免疫細(xì)胞中的自噬是降解MHC II類分子的中心，阻止抗腫瘤T細(xì)胞的啟動(dòng)和激活。

此外，自噬作為（癌癥）細(xì)胞應(yīng)對(duì)威脅性應(yīng)激源的機(jī)制，被認(rèn)為是癌癥治療中治療抵抗的重要機(jī)制。已有證據(jù)表明腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性至少部分是由卵巢癌細(xì)胞系中自噬增加介導(dǎo)的。類似的證據(jù)表明順鉑、阿霉素和甲氨蝶呤通過(guò)抑制骨肉瘤中的自噬來(lái)克服化療耐藥性。

自噬抑制劑分為針對(duì)ULK1／ULK2或VPS34的早期抑制劑，如SBI－0206965、3MA和wortmannin，以及針對(duì)溶酶體的晚期抑制劑，如CQ、羥基氯喹（HCQ）、巴非霉素A1和莫能菌素，CQ和HCQ通過(guò)干擾溶酶體酸化抑制自噬體降解。然而，在臨床試驗(yàn)中，HCQ單一療法未能控制晚期胰腺癌患者的腫瘤生長(zhǎng)，目前多將自噬抑制與其他癌癥治療相結(jié)合，以提高治療效果。

化療

癌癥中的高自噬通量與化療反應(yīng)降低相關(guān)，并與癌癥患者的低生存率相關(guān)。臨床前研究表明，抑制自噬可以克服NSCLC、膀胱癌、甲狀腺癌和胰腺癌的化療耐藥性。此外，一些研究的結(jié)果表明，自噬抑制可能與MEK–ERK信號(hào)的抑制產(chǎn)生協(xié)同作用。

2014年的一項(xiàng)早期II期研究使用HCQ單一療法治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，這些患者以前曾通過(guò)其他方法治療，主要終點(diǎn)為兩個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果，不同患者的自噬水平不同程度地降低，但主要終點(diǎn)沒(méi)有顯著改善。另一項(xiàng)聯(lián)合HCQ、吉西他濱和nab紫杉醇治療晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的研究也未能證明延長(zhǎng)12個(gè)月的總生存期。然而，重要的是，采用HCQ的患者顯示出了顯著且更好的應(yīng)答率（38．2％對(duì)21．1％）。

放療

自噬在保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受放射治療引起的細(xì)胞死亡方面起著關(guān)鍵作用。在乳腺癌細(xì)胞中，輻射誘導(dǎo)自噬相關(guān)基因的表達(dá)，伴隨自噬體的積累。在放療的同時(shí)短期抑制自噬可增強(qiáng)放療對(duì)耐藥癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。同樣，低氧通過(guò)誘導(dǎo)自噬增強(qiáng)A549肺癌細(xì)胞的放射抗性。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，放射治療通過(guò)增加哺乳動(dòng)物STE20樣蛋白激酶4（MST4）的表達(dá)誘導(dǎo)自噬，該蛋白激酶通過(guò)ATG4B磷酸化來(lái)刺激自噬。小分子抑制劑NSC185058（靶向ATG4B）與放療聯(lián)合使用，可損害膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的顱內(nèi)異種移植生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)治療小鼠的生存期。因此，靶向腫瘤自噬可能增強(qiáng)放射治療的療效。事實(shí)上，在癌癥患者的臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)利用了自噬抑制劑與放射治療相結(jié)合。

免疫療法

利用免疫系統(tǒng)是對(duì)抗癌癥的重要途徑。抑制自噬可能會(huì)損害系統(tǒng)免疫，因?yàn)樽允缮婕懊庖呦到y(tǒng)發(fā)育和效應(yīng)T細(xì)胞的存活和功能。然而，在黑色素瘤和乳腺癌的臨床前模型中，CQ在短時(shí)間內(nèi)對(duì)自噬的系統(tǒng)性抑制并沒(méi)有損害T細(xì)胞功能。數(shù)據(jù)表明，免疫系統(tǒng)可能對(duì)某種程度的自噬抑制具有耐受性。然而，鑒于自噬可以調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)，靶向自噬可以提高免疫治療的療效，克服免疫治療的耐藥性。

例如，使用抑制劑SB02024或SAR405抑制VPS34激酶活性導(dǎo)致TME中CCL5、CXCL10和IFN－γ水平升高，從而使黑色素瘤和結(jié)直腸癌模型中NK細(xì)胞和T細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)水平升高。在這些模型中，VPS34抑制也逆轉(zhuǎn)了抗PD1或抗PD－L1治療的耐藥性。此外，CQ治療可阻斷自噬介導(dǎo)的MHC I類降解，與雙重ICB治療（抗PD1和抗CTLA4抗體）協(xié)同作用，在胰腺癌小鼠模型中產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

因此，靶向自噬可能增強(qiáng)免疫治療。目前正在進(jìn)行HCQ聯(lián)合免疫治療治療不同類型癌癥患者的臨床試驗(yàn)。此外， 自噬調(diào)節(jié)可能為使用CAR－T細(xì)胞治療的癌癥患者提供一些益處。眾所周知，TME是實(shí)體瘤中CAR－T細(xì)胞浸潤(rùn)和功能的屏障，鑒于自噬抑制可重塑TME并促進(jìn)TH1型趨化因子的產(chǎn)生，自噬抑制可促進(jìn)CAR－T細(xì)胞向腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)，CAR－T細(xì)胞的自噬增強(qiáng)可能支持T細(xì)胞在TME中的適應(yīng)性和存活。此外，腫瘤自噬抑制可能導(dǎo)致抗原表達(dá)增加，從而增強(qiáng)CAR－T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。最后，自噬抑制可能改善細(xì)胞因子釋放綜合征并為患者帶來(lái)臨床益處。總的來(lái)說(shuō)，抑制自噬以提高免疫治療效果的潛力是一個(gè)不斷探索的有希望的領(lǐng)域。

鐵死亡

鐵死亡是最近發(fā)現(xiàn)的一種程序性細(xì)胞死亡，在腫瘤生物學(xué)和治療中發(fā)揮著重要作用。這種獨(dú)特的細(xì)胞死亡形式，以鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化為特征，由脂質(zhì)、鐵和氨基酸代謝等細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行精確調(diào)節(jié)。此外，鐵死亡也被認(rèn)為與T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫有關(guān)，并影響腫瘤免疫治療的效果。

鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化引起的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡。鐵死亡的三個(gè)關(guān)鍵特征已被破解：膜脂過(guò)氧化、細(xì)胞內(nèi)鐵的可用性和抗氧化防御的喪失。（內(nèi)容詳見(jiàn) 腫瘤免疫治療中的鐵死亡）

最近發(fā)現(xiàn)，鐵死亡有助于CD8＋T細(xì)胞的抗腫瘤作用，并影響抗PD－1／PD－L1免疫治療的效果。免疫治療與促進(jìn)鐵死亡的方式相結(jié)合，如放射治療和靶向治療，可以通過(guò)鐵死亡產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，以促進(jìn)腫瘤控制。

免疫治療與胱氨酸限制的聯(lián)合應(yīng)用

最近有報(bào)道稱，抗PD－L1免疫療法激活的CD8＋T細(xì)胞通過(guò)PD－L1阻斷后分泌IFN－γ促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。分泌型IFN－γ顯著下調(diào)腫瘤細(xì)胞中SLC3A2和SLC7A11的表達(dá)，導(dǎo)致胱氨酸攝取減少、脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)和隨后的鐵死亡。胱氨酸／半胱氨酸酶與抗PD－L1協(xié)同作用，通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡可以產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫。

免疫治療聯(lián)合靶向治療

最近的一項(xiàng)研究表明，抗PD－L1治療的耐藥性可通過(guò)與TYR03受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑的聯(lián)合來(lái)克服，該抑制劑可促進(jìn)鐵死亡。在抗PD－1耐藥的腫瘤中發(fā)現(xiàn)TYR03的表達(dá)增加。機(jī)制上，TYR03信號(hào)通路上調(diào)關(guān)鍵的鐵死亡基因如SLC3A2的表達(dá)，從而抑制腫瘤性鐵死亡。在TNBC同基因小鼠模型中，抑制TYR03可促進(jìn)鐵死亡并使腫瘤對(duì)抗PD－1療法敏感。該研究揭示了通過(guò)使用TYR03抑制劑解除鐵死亡是克服免疫治療耐藥性的有效策略。

免疫治療聯(lián)合放療

最近的證據(jù)表明，放療與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)與對(duì)鐵死亡的敏感性增加有關(guān)。輻射已被證明可誘發(fā)鐵死亡，并且在經(jīng)輻射處理的癌細(xì)胞中觀察到鐵死亡的遺傳和生化特征。其機(jī)制涉及輻射誘導(dǎo)的ROS生成和ACSL4的上調(diào)，導(dǎo)致脂質(zhì)合成增強(qiáng)、脂質(zhì)過(guò)氧化增加和隨后的膜損傷。因此，放療的抗腫瘤作用不僅可歸因于DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，還可歸因于鐵死亡的誘導(dǎo)。放療與免疫療法協(xié)同下調(diào)SLC7A11，由DNA損傷激活激酶ATM和IFN－γ介導(dǎo)，導(dǎo)致胱氨酸攝取減少、鐵死亡增加和腫瘤控制增強(qiáng)。這些研究揭示了鐵死亡是免疫治療和放療協(xié)同作用的一種新機(jī)制。

免疫治療與T細(xì)胞鐵死亡抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用

除了誘發(fā)腫瘤性鐵死亡外，T細(xì)胞本身也可能發(fā)生鐵死亡，這可能會(huì)減弱其免疫反應(yīng)。缺乏GPX4的T細(xì)胞迅速積累膜脂質(zhì)過(guò)氧化物，同時(shí)發(fā)生鐵死亡。與癌細(xì)胞類似，ACSL4對(duì)CD8＋T細(xì)胞的鐵死亡及其免疫功能也是必不可少的。

最近，兩項(xiàng)研究表明，CD8＋腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中CD36的表達(dá)增加。T細(xì)胞固有的CD36促進(jìn)氧化脂質(zhì)的攝取并誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，從而導(dǎo)致CD8＋T細(xì)胞功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)揭示了CD8＋T細(xì)胞鐵死亡是腫瘤免疫抑制的一種新模式，并強(qiáng)調(diào)了阻斷CD36以增強(qiáng)抗腫瘤免疫的治療潛力。值得注意的是，該研究還表明GPX4在調(diào)節(jié)CD8＋TIL的抗腫瘤功能中發(fā)揮作用。因此，通過(guò)GPX4抑制劑在癌細(xì)胞中治療性誘導(dǎo)鐵死亡可能會(huì)對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生不必要的靶向效應(yīng)，并產(chǎn)生不良毒性。

細(xì)胞焦亡

上世紀(jì)90年代，在感染鼠傷寒沙門(mén)氏菌（S．typhurium）和福氏沙門(mén)氏菌的巨噬細(xì)胞中首次描述了細(xì)胞焦亡。雖然最初被認(rèn)為是一個(gè)凋亡過(guò)程，但進(jìn)一步的研究表明，這種細(xì)菌誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡嚴(yán)重依賴于caspase－1。焦亡細(xì)胞與凋亡細(xì)胞有一些共同特征，如染色質(zhì)濃縮和DNA斷裂，但可通過(guò)其完整的細(xì)胞核、孔隙形成、細(xì)胞腫脹和滲透溶解來(lái)區(qū)分。

通常，焦亡細(xì)胞破裂是通過(guò)結(jié)合損傷相關(guān)分子模式（DAMP）或病原體相關(guān)分子模式（PAMP）后，通過(guò)半胱氨酸蛋白酶介導(dǎo)的成孔GSDM蛋白活化實(shí)現(xiàn)的。這些相同的半胱氨酸蛋白酶也可能直接或間接促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的成熟，這些促炎細(xì)胞因子與DAMP一起，在釋放時(shí)啟動(dòng)或維持炎癥反應(yīng)。

盡管已知的細(xì)胞焦亡途徑的數(shù)量在未來(lái)可能會(huì)增加，但目前已有兩條主要途徑和幾種替代途徑被闡明。在主要途徑中，細(xì)胞焦亡是由GSDMD誘導(dǎo)的，涉及炎癥性caspase－1（經(jīng)典途徑）或caspase－4／5（非經(jīng)典途徑）。在替代途徑中，最受廣泛關(guān)注的是GSDME通過(guò)caspase－3誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。（內(nèi)容詳見(jiàn) 腫瘤免疫與細(xì)胞焦亡）

細(xì)胞死亡引發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的能力稱為免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）。與基本上是免疫耐受過(guò)程的凋亡不同，細(xì)胞焦亡具有誘導(dǎo)強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制，在某些情況下被認(rèn)為是ICD的一種形式。雖然細(xì)胞焦亡與抗癌免疫之間的聯(lián)系尚不清楚，但越來(lái)越多的研究表明，細(xì)胞焦亡介導(dǎo)的腫瘤清除是通過(guò)增強(qiáng)免疫激活和功能實(shí)現(xiàn)的。

例如，利用腫瘤細(xì)胞衍生微粒（TMP）將甲氨蝶呤注入膽管癌（CCA）細(xì)胞，以誘導(dǎo)GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，從而激活患者衍生的巨噬細(xì)胞，并將中性粒細(xì)胞募集到腫瘤部位進(jìn)行藥物導(dǎo)向的腫瘤破壞。此外，當(dāng)這種甲氨蝶呤TMP輸送系統(tǒng)注入肝外CCA患者的膽管管腔時(shí)，25％的患者觀察到中性粒細(xì)胞活化和膽道梗阻的緩解。

此外，還發(fā)現(xiàn)GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡通過(guò)BRAF和MEK抑制劑的組合在黑色素瘤中引起免疫細(xì)胞浸潤(rùn)／激活，并導(dǎo)致黑色素瘤消退。在另一種策略中，二甲雙胍是治療2型糖尿病最常用的藥物，其可以通過(guò)caspase－3間接激活細(xì)胞焦亡來(lái)抑制癌細(xì)胞增殖。

一系列針對(duì)KRAS、EGFR或ALK突變型肺癌的小分子抑制劑也被發(fā)現(xiàn)，在線粒體固有凋亡途徑激活后，通過(guò)caspase－3介導(dǎo)的GSDME裂解誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。在乳腺癌細(xì)胞中，用RIG－1激動(dòng)劑治療可觸發(fā)外源性凋亡途徑和細(xì)胞焦亡，激活STAT1和NF－κB并上調(diào)淋巴細(xì)胞募集趨化因子。因此，在小鼠中RIG－1激活后，乳腺癌轉(zhuǎn)移和腫瘤生長(zhǎng)的減少伴隨著腫瘤淋巴細(xì)胞的增加。

幾乎所有抗癌免疫治療策略面臨的另一個(gè)主要障礙是免疫抑制腫瘤微環(huán)境引起的失調(diào)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，Lu等人設(shè)計(jì)了含有嵌合共刺激轉(zhuǎn)化受體（CCCR）的NK92細(xì)胞，該受體將抑制性PD－1信號(hào)轉(zhuǎn)化為激活信號(hào)，有效地增強(qiáng)了抗腫瘤活性。在體外，CCCR－NK92細(xì)胞通過(guò)GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡迅速殺死H1299細(xì)胞，在體內(nèi)顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。

此外，越來(lái)越多令人興奮的研究報(bào)告表明，細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)與PD－1抑制劑協(xié)同作用使腫瘤由“冷”變“熱”，表明這種組合的巨大潛力。

壞死性凋亡

Deggerev等人于2005年提出的壞死性凋亡是ICD的另一種形式，其中包括FAS和腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）等的特定死亡受體（DRs）或toll樣受體3（TLR3）等PRR識(shí)別來(lái)自細(xì)胞內(nèi)外微環(huán)境的不利信號(hào)，從而引發(fā)壞死性凋亡。

有證據(jù)表明，壞死性凋亡在大多數(shù)情況下起到腫瘤抑制作用。在一項(xiàng)對(duì)60多個(gè)癌細(xì)胞系的研究中，三分之二的樣本顯示RIPK3水平降低，這表明癌細(xì)胞傾向于逃避壞死性凋亡而存活。此外，壞死性凋亡與癌癥預(yù)后密切相關(guān)，RIPK3的表達(dá)是大腸癌患者總生存率和無(wú)病生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。最近，一項(xiàng)研究表明，RIPK1、RIPK3和MLKL的表達(dá)與肝癌患者更好的總體生存率有關(guān)。

壞死性凋亡中的效應(yīng)物如RIPK1和RIPK3可以直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，而不依賴于細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，RIPK3介導(dǎo)的磷酸甘油酸變位酶5（PGAM5）激活，通過(guò)激活T細(xì)胞的核因子（NFAT）的核轉(zhuǎn)位和動(dòng)力相關(guān)蛋白1（Drp1）的去磷酸化，在一個(gè)獨(dú)立于壞死途徑的過(guò)程中促進(jìn)自然殺傷T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，在同基因黑色素瘤和肺腺癌模型中，將由RIPK3激活的壞死性腫瘤細(xì)胞注射到已有的腫瘤中，可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

壞死性凋亡誘導(dǎo)劑可與ICIs協(xié)同抗腫瘤。在黑色素瘤中，SMAC類似物Birinapant使腫瘤細(xì)胞對(duì)TNF－α介導(dǎo)的T細(xì)胞殺傷敏感，并通過(guò)調(diào)節(jié)NF－κB信號(hào)通路直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，包括B細(xì)胞、髓源性細(xì)胞和細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，從而改善對(duì)ICIs的反應(yīng)。類似地，在小鼠腫瘤模型中， SMAC類似物通過(guò)RIPK1依賴性細(xì)胞死亡激活CD8＋T細(xì)胞和NK細(xì)胞提高了免疫檢查點(diǎn)阻斷的生存效益。此外，SMAC類似物也被認(rèn)為可以提高CAR－T細(xì)胞治療急性淋巴細(xì)胞白血病的療效，因?yàn)樗劳鍪荏w信號(hào)是CAR－T細(xì)胞細(xì)胞毒性的關(guān)鍵介質(zhì)。

小結(jié)

非凋亡RCD的研究是一個(gè)廣泛而迅速發(fā)展的領(lǐng)域。一種新的觀點(diǎn)是，針對(duì)局部腫瘤中的自噬、細(xì)胞焦亡、鐵死亡和壞死性凋亡，深刻影響TME中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞和免疫治療的反應(yīng)。非凋亡細(xì)胞死亡機(jī)制與抗腫瘤免疫之間存在廣泛的相互作用。

盡管自噬、細(xì)胞焦亡、鐵死亡和壞死性凋亡在腫瘤免疫中的作用仍不明確，一些發(fā)現(xiàn)提示在不同腫瘤類型和背景下，非凋亡RCD與免疫之間存在更復(fù)雜的相互作用，但靶向非凋亡細(xì)胞死亡已經(jīng)越來(lái)越成為提高癌癥免疫治療效果的一種有希望的策略。目前，開(kāi)發(fā)更特異的細(xì)胞死亡誘導(dǎo)藥物，使其作用于腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常組織的副作用最小，這是當(dāng)務(wù)之急。

同時(shí)，對(duì)這些藥物與ICIs以及化療、放療和靶向治療相結(jié)合的臨床前測(cè)試，對(duì)于平衡治療目標(biāo)和可能的不良反應(yīng)可能至關(guān)重要。未來(lái)，應(yīng)積極鼓勵(lì)開(kāi)展聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估其療效和安全性，為后續(xù)的深入研究提供更多參考，以使更多的癌癥患者受益。

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       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫治療中的非凋亡調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡