mRNA疫苗:癌癥免疫治療新時(shí)代的曙光
前言
腫瘤免疫治療旨在激活宿主的抗腫瘤免疫,形成腫瘤抑制微環(huán)境,最終實(shí)現(xiàn)消除腫瘤,提高患者的整體生存率。腫瘤疫苗是一種很有前途的抗腫瘤免疫治療手段。針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)或腫瘤特異性抗原(TSAs)的疫苗可以特異性攻擊和摧毀這些抗原高水平表達(dá)的惡性腫瘤細(xì)胞,并通過(guò)免疫記憶實(shí)現(xiàn)持續(xù)的腫瘤殺傷。因此,與其他類(lèi)型的免疫治療相比,癌癥疫苗理論上可以提供特異、安全和耐受性良好的治療效果。
基于mRNA的核酸疫苗是在30多年前提出的,mRNA疫苗比傳統(tǒng)疫苗有許多優(yōu)點(diǎn):與某些病毒疫苗不同,mRNA不會(huì)整合到基因組中,從而避免了對(duì)插入突變的擔(dān)憂;mRNA疫苗可以以無(wú)細(xì)胞的方式制造,從而實(shí)現(xiàn)快速、經(jīng)濟(jì)、高效的生產(chǎn)。此外,單個(gè)mRNA疫苗可以編碼多種抗原,增強(qiáng)針對(duì)適應(yīng)性病原體的免疫反應(yīng),并能夠以單一配方針對(duì)多種微生物或病毒變體。
mRNA疫苗是一類(lèi)重要的癌癥疫苗,能夠編碼和表達(dá)TAA、TSA及其相關(guān)細(xì)胞因子。mRNA癌癥疫苗可以刺激體液免疫和細(xì)胞免疫,提高這些疫苗對(duì)不同疾病和患者的適應(yīng)性。目前,多種mRNA癌癥疫苗正在臨床中進(jìn)行開(kāi)發(fā),為癌癥免疫治療帶來(lái)新的曙光。
mRNA疫苗制備策略
體外轉(zhuǎn)錄(IVT)mRNA模擬內(nèi)源性mRNA的結(jié)構(gòu),有五個(gè)部分,從5?到3?包括:5?cap,5?非翻譯區(qū)(UTR),一個(gè)編碼抗原的開(kāi)放閱讀框,3?UTR和一個(gè)PolyA尾。
與天然真核mRNAs一樣,5′端帽結(jié)構(gòu)包含一個(gè)7-甲基鳥(niǎo)苷核苷,5′端結(jié)構(gòu)會(huì)在空間上保護(hù)mRNA不被核酸外切酶降解,并與翻譯起始因子蛋白協(xié)同工作,招募核糖體以啟動(dòng)翻譯。PolyA尾的長(zhǎng)度間接調(diào)節(jié)mRNA翻譯和半衰期。
編碼區(qū)兩側(cè)的5′和3′UTR調(diào)節(jié)mRNA翻譯、半衰期和亞細(xì)胞定位,來(lái)自高表達(dá)基因(如α-和β-珠蛋白基因)的天然UTR是合成mRNAs的首選。此外,UTR可根據(jù)細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行優(yōu)化,如通過(guò)去除3′UTR中的miRNA結(jié)合位點(diǎn)和富含AU的區(qū)域,將mRNA降解降至最低。
mRNA疫苗的開(kāi)放閱讀框是最關(guān)鍵的組成部分,盡管開(kāi)放閱讀框不像非編碼區(qū)那樣具有可塑性,但可以通過(guò)優(yōu)化密碼子,從而在不改變蛋白質(zhì)序列的情況下增加翻譯。例如,CureVac AG公司發(fā)現(xiàn)人類(lèi)mRNA密碼子很少在第三位有A或U,從而用G或C替換開(kāi)放閱讀框第三位的A或U。并將此優(yōu)化策略用于其SARS-CoV-2疫苗CVnCoV,目前正處于III期試驗(yàn)階段。
為了最大化翻譯,mRNA序列通常包含修飾的核苷,例如假尿苷、N1-甲基假尿苷或其他核苷類(lèi)似物。修飾核苷的使用,特別是修飾尿苷,阻止了模式識(shí)別受體的識(shí)別,保證了翻譯過(guò)程產(chǎn)生足夠水平的蛋白質(zhì)。Moderna和Pfizer–BioNTech SARS-CoV-2疫苗都含有核苷修飾。另一種避免模式識(shí)別受體檢測(cè)的策略,由CureVac首創(chuàng),使用序列工程化和密碼子優(yōu)化,通過(guò)提高疫苗mRNA的GC含量來(lái)消耗尿苷。
除了mRNA序列的改進(jìn)外,在簡(jiǎn)化mRNA生產(chǎn)方面也取得了重大進(jìn)展。臨床上使用的合成mRNA通過(guò)使用噬菌體RNA聚合酶T7(也可以使用T3和SP6聚合酶)從DNA質(zhì)粒在體外轉(zhuǎn)錄。另外,使用CleanCap的共轉(zhuǎn)錄封蓋技術(shù),簡(jiǎn)化了純化步驟。
mRNA遞送系統(tǒng)
由于mRNA較大(104–106Da)且?guī)ж?fù)電,因此無(wú)法通過(guò)細(xì)胞膜的陰離子脂質(zhì)雙層。此外,在體內(nèi),它會(huì)被先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞吞噬,并被核酸酶降解。因此,體內(nèi)應(yīng)用需要使用mRNA遞送載體,該載體轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞而不會(huì)引起毒性或不必要的免疫原性。目前,已經(jīng)為此開(kāi)發(fā)了許多基于創(chuàng)新材料的解決方案。
脂質(zhì)納米顆粒(LNP)
脂質(zhì)納米顆粒是臨床上最先進(jìn)的mRNA載體。截至2021年6月,所有正在研制或批準(zhǔn)臨床使用的SARS-CoV-2 mRNA疫苗均采用LNPs。LNP為mRNA遞送提供了許多好處,包括制劑簡(jiǎn)單、模塊化、生物相容性和較大的mRNA有效載荷容量。除RNA藥物外,LNP通常包括四種成分,可電離脂質(zhì)、膽固醇、輔助磷脂和聚乙二醇化脂質(zhì),它們共同封裝和保護(hù)脆弱的mRNA。
可電離脂質(zhì)與mRNA在酸性緩沖液中形成納米顆粒,使脂質(zhì)帶正電荷并吸引RNA。此外,它們?cè)趦?nèi)涵體的酸性環(huán)境中帶正電荷,這促進(jìn)了它們與內(nèi)涵體膜的融合,將其釋放到細(xì)胞質(zhì)中。
DODAP和DODMA是第一種用于RNA輸送的可電離脂質(zhì)。通過(guò)設(shè)計(jì)提高DODMA的功效,產(chǎn)生了DLin-MC3-DMA。這是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的藥物制劑中使用的可電離脂質(zhì):siRNA藥物patisiran(Onpattro)。除了有效且安全地遞送siRNA外,DLin-MC3-DMA還用于mRNA的遞送。
目前,學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的許多團(tuán)體使用組合反應(yīng)方案來(lái)合成潛在的傳遞材料,這種方法產(chǎn)生了許多有效的脂質(zhì),包括C12-200、503O13、306Oi10、OF-02、TT3、5A2-SC8、SM-102(用于抗SARS-CoV-2的Moderna疫苗mRNA-1273)和ALC-0315(用于輝瑞疫苗BNT162b2)。
除了尋求提高療效外,人們?cè)絹?lái)越關(guān)注提高藥物的特異性,特別是對(duì)疫苗和免疫療法的特異性。含有多環(huán)金剛烷尾的脂質(zhì)11-A-M58,和含有環(huán)咪唑頭的脂質(zhì)93-O17S59,已被設(shè)計(jì)用于體內(nèi)靶向T細(xì)胞。盡管機(jī)制尚不清楚,但這些脂質(zhì)的環(huán)狀基團(tuán)對(duì)于靶向T細(xì)胞至關(guān)重要。
盡管電離脂質(zhì)可以說(shuō)是LNP最重要的成分,但其他三種脂質(zhì)成分(膽固醇、輔助脂質(zhì)和聚乙二醇化脂質(zhì))也促進(jìn)了納米粒子的形成和功能。膽固醇是一種天然存在的脂質(zhì),它通過(guò)填充脂質(zhì)之間的空隙來(lái)增強(qiáng)納米顆粒的穩(wěn)定性,并有助于在攝取到細(xì)胞的過(guò)程中與內(nèi)涵體膜融合。
輔助脂質(zhì)通過(guò)促進(jìn)有助于膜與內(nèi)涵體融合的脂質(zhì)相變來(lái)調(diào)節(jié)納米顆粒的流動(dòng)性并增強(qiáng)功效。最佳輔助脂質(zhì)的選擇取決于可電離脂質(zhì)材料和RNA載體。例如,對(duì)于類(lèi)脂質(zhì)材料,飽和輔助脂質(zhì)(如DSPC)最適合傳遞短RNA(如siRNA),而不飽和脂質(zhì)(如DOPE)最適合傳遞mRNA 。DSPC已被用于FDA批準(zhǔn)的SARS-CoV-2疫苗mRNA-1273和BNT162b2中。
LNPs的聚乙二醇化脂質(zhì)成分由聚乙二醇(PEG)與錨定脂質(zhì)(如DMPE或DMG)結(jié)合而成。親水性PEG可以穩(wěn)定LNP,通過(guò)限制脂質(zhì)融合調(diào)節(jié)納米顆粒大小,并通過(guò)減少與巨噬細(xì)胞的非特異性相互作用增加納米顆粒半衰期。mRNA-1273和BNT162b2 SARS-CoV-2疫苗均含有聚乙二醇化脂質(zhì)。
聚合物和聚合物納米顆粒
盡管臨床進(jìn)展不如LNP,但聚合物具有與脂質(zhì)相似的優(yōu)勢(shì),能夠有效傳遞mRNA。陽(yáng)離子聚合物將核酸濃縮成具有不同形狀和大小的復(fù)合物,可通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。
聚乙烯亞胺是研究最廣泛的核酸傳遞聚合物。盡管其功效卓越,但由于其高電荷密度,其毒性限制了應(yīng)用。此外,已經(jīng)開(kāi)發(fā)出幾種毒性較小的可生物降解聚合物。例如,聚(β-氨基酯)在mRNA傳遞方面表現(xiàn)出色,尤其是對(duì)肺。
最近開(kāi)發(fā)出了一種新型的含脂聚合物,稱為電荷改變可釋放轉(zhuǎn)運(yùn)體(CARTs),它能有效地靶向T細(xì)胞,操縱T細(xì)胞是非常困難的,因此,CART 是一種極具吸引力的傳遞材料,在mRNA疫苗和基因治療領(lǐng)域具有巨大潛力。
其他遞送系統(tǒng)
除了脂質(zhì)和聚合物載體外,肽也可以將mRNA傳遞到細(xì)胞中,這要?dú)w功于其主鏈和側(cè)鏈中的陽(yáng)離子或兩親胺基(例如精氨酸),這些陽(yáng)離子或兩親胺基與mRNA靜電結(jié)合并形成納米復(fù)合物。例如,含有重復(fù)的精氨酸-丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸(RALA)基序的膜融合細(xì)胞穿透肽。
富含精氨酸的魚(yú)精蛋白肽在中性pH下帶正電荷,也可以濃縮mRNA并促進(jìn)其傳遞。魚(yú)精蛋白與mRNA復(fù)合物激活識(shí)別單鏈mRNA的Toll樣受體(TLR7,TLR8)通路,因此,它還可以作為疫苗或免疫治療應(yīng)用的佐劑。CureVac AG正在評(píng)估一種含有魚(yú)精蛋白的遞送平臺(tái)RNActive,用于黑色素瘤、前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)。
最后,基于角鯊烯陽(yáng)離子納米乳液也可以傳遞mRNA,這些納米乳劑由油性角鯊烯核組成。一些角鯊烯制劑,如諾華的MF59,在FDA批準(zhǔn)的流感疫苗中用作佐劑。MF59使注射部位的細(xì)胞分泌趨化因子,從而招募抗原呈遞細(xì)胞,誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為樹(shù)突狀細(xì)胞,并增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞對(duì)抗原的攝取。角鯊烯基陽(yáng)離子納米乳劑從內(nèi)涵體逃逸并將mRNA輸送到細(xì)胞質(zhì)中的機(jī)制尚不清楚。
mRNA疫苗的免疫作用
在注射mRNA癌癥疫苗后,mRNA編碼的蛋白質(zhì)由核糖體合成,然后翻譯后修飾以產(chǎn)生正確折疊的功能蛋白質(zhì),并呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)。該過(guò)程類(lèi)似于RNA病毒感染和連續(xù)誘導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)的自然過(guò)程。外源mRNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)導(dǎo)致與內(nèi)源性mRNA類(lèi)似的反應(yīng)。
誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)
宿主免疫系統(tǒng)通過(guò)PRRs檢測(cè)病原體相關(guān)分子模式(PAMP)激活固有免疫反應(yīng)。注射疫苗后,mRNA和傳遞系統(tǒng)成分將通過(guò)一系列PRR識(shí)別為外源性物質(zhì),導(dǎo)致Toll樣受體(TLR)的激活,例如主要在抗原呈遞細(xì)胞(APC)上表達(dá)的TLR3、TLR7和TLR8。外源性IVT mRNA可被細(xì)胞膜、內(nèi)體以及細(xì)胞質(zhì)中的各種PRR識(shí)別,并在刺激內(nèi)源性免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。
IVT mRNA的免疫原性主要由TLR7和TLR8介導(dǎo)。TLR7由B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá),并介導(dǎo)識(shí)別單鏈RNA(ssRNA)的過(guò)程。在細(xì)胞質(zhì)中,其他一些PRR可以感應(yīng)不同類(lèi)型的RNA,例如dsRNA和ssRNA。
在非免疫細(xì)胞中,細(xì)胞質(zhì)維甲酸誘導(dǎo)基因I樣受體(RLR)和黑色素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)感應(yīng)外源mRNA并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生,導(dǎo)致天然免疫細(xì)胞募集到mRNA注射部位。
誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)
mRNA疫苗接種后,編碼的蛋白質(zhì)將被翻譯并呈遞給免疫系統(tǒng),并刺激適應(yīng)性免疫。mRNA編碼的蛋白質(zhì)通過(guò)內(nèi)吞或吞噬作用被APC吸收,它們可能形成吞噬小泡或含有抗原蛋白的內(nèi)體,抗原蛋白通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞上的主要組織相容性復(fù)合體呈遞。
mRNA癌癥疫苗通常編碼在癌細(xì)胞上表達(dá)的TAA。這些TAA可進(jìn)一步分為組織分化抗原(如MART-1)、腫瘤生殖系抗原(如NY-ESO-1或MAGE-3)、腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)的正常蛋白(如EGFR、MUC1、Her2/neu)、病毒蛋白(如EBV、HPV)和腫瘤特異性突變抗原(如MUM-1、β-catenin或CDK4)。此外,體細(xì)胞突變可能產(chǎn)生新抗原表位,碼新抗原的mRNA疫苗被認(rèn)為是最佳的候選癌癥疫苗。
除了誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫外,mRNA疫苗還誘導(dǎo)中和抗體。濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh)不僅對(duì)生發(fā)中心的發(fā)育至關(guān)重要,而且還驅(qū)動(dòng)免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)化、親和力成熟和持久的B細(xì)胞記憶反應(yīng)。這些細(xì)胞可以被mRNA疫苗激活,產(chǎn)生足夠數(shù)量有效和持久的中和抗體。
mRNA癌癥疫苗的臨床開(kāi)發(fā)
基于IVT mRNA的疫苗正在逐步開(kāi)發(fā),用于多種腫瘤治療。目前,mRNA癌癥疫苗根據(jù)最終產(chǎn)品類(lèi)型可以分為編碼TAA、TSA、細(xì)胞因子和抗體的癌癥疫苗。
編碼TAAs 的mRNA疫苗
在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,NY-ESO-1、酪氨酸酶、MAGE-A3、MAGE-C2和TPTE已被用作黑色素瘤mRNA疫苗的TAA。
BNT111是一種BioNTechFixVac平臺(tái)開(kāi)發(fā)癌癥疫苗,該平臺(tái)利用TAA的固定組合,旨在觸發(fā)針對(duì)癌癥的強(qiáng)大而精確的免疫反應(yīng)。2021年底,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了BNT111快速通道資格,這是一種治療晚期黑色素瘤的新型癌癥免疫療法,目前BNT111正在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。一項(xiàng)I期試驗(yàn)(NCT02410733)的中期分析報(bào)告表明,BNT111是有效的免疫療法。隨后的II期試驗(yàn)(NCT04526899)研究BNT111單獨(dú)或與抗PD-1抗體cemiplimab聯(lián)合的安全性和有效性。
CV9201和CV9202是兩種針對(duì)非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)的靶抗原的mRNA疫苗。臨床試驗(yàn)(NCT00923312、NCT01915524、NCT03164772)表明,這兩種疫苗耐受性良好,治療后可以檢測(cè)到免疫反應(yīng),從而支持在非小細(xì)胞肺癌中的進(jìn)一步臨床研究。
編碼TSA的mRNA疫苗
編碼多種突變抗原的mRNA疫苗是治療突變誘發(fā)的惡性腫瘤的理想疫苗,這種類(lèi)型的癌癥疫苗進(jìn)行的臨床試驗(yàn)最多。隨著下一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,可以生產(chǎn)編碼突變抗原的個(gè)性化mRNA癌癥疫苗,這種個(gè)性化的癌癥疫苗具有非常誘人的前景。
兩種個(gè)性化mRNA癌癥疫苗目前正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn),即Moderna的mRNA-4157和BioNTech的BNT122(RO7198457)。mRNA-4157在單個(gè)mRNA分子上特異性篩選和編碼20-34個(gè)新抗原,這取決于患者的癌癥突變。一期試驗(yàn)(NCT03313778)的中期數(shù)據(jù)表明,mRNA-4157單藥治療或與PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)合治療在所有測(cè)試劑量下都具有良好的耐受性,并引發(fā)新抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。該疫苗目前正在黑色素瘤患者進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)(NCT03897881)。BioNTech 的BNT122已經(jīng)探索了與PD-L1抗體聯(lián)合治療的有效性和安全性,在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和大腸癌的II期臨床試驗(yàn)已于2021上半年啟動(dòng)。
mRNA編碼免疫刺激劑
理論上,mRNA癌癥疫苗可以編碼任何蛋白質(zhì),包括免疫刺激劑,其可以重塑腫瘤免疫微環(huán)境(TIME),克服腫瘤免疫耐受,這已成為mRNA腫瘤疫苗研究的一個(gè)重要方向。
在過(guò)去幾年中,已經(jīng)進(jìn)行了編碼細(xì)胞因子的mRNAs癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)。目前,臨床試驗(yàn)中只有七種候選產(chǎn)品,它們屬于Moderna和BioNTech。2017年,Moderna開(kāi)發(fā)了第一個(gè)表達(dá)mRNA編碼的免疫刺激劑(mRNA-2416),其編碼OX40L,一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)(NCT03323398)評(píng)估了mRNA-2416單獨(dú)和與durvalumab聯(lián)合的安全性和耐受性。已有的數(shù)據(jù)表明,mRNA-2416單藥在所有劑量水平下都是可耐受的,沒(méi)有報(bào)告劑量限制毒性,大多數(shù)相關(guān)不良事件為1級(jí)或2級(jí)。更重要的是,在PD-L1上調(diào)的時(shí)間內(nèi)觀察到廣泛的促炎活性和有益的變化。目前,mRNA-2416瘤內(nèi)注射已進(jìn)入晚期卵巢癌的臨床II期試驗(yàn)。
另一種mRNA疫苗mRNA-2752編碼OX40L/IL23/IL36γ,早期的臨床結(jié)果表明,mRNA-2752與抗PD-L1抗體durvalumab聯(lián)合使用,在所有劑量下都具有良好的耐受性,并顯示出抗腫瘤活性的跡象。
此外,BioNTech還開(kāi)發(fā)了編碼IL-12sc、IL-15sushi、GM-CSF和IFNα的BNT131,其作為單一療法或與cemiplimab聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤患者。
小結(jié)
幾十年來(lái),mRNA設(shè)計(jì)和核酸遞送技術(shù)的進(jìn)步,加上新抗原靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),使得mRNA疫苗成為對(duì)抗癌癥的有力工具。mRNA疫苗的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在mRNA癌癥疫苗具有同時(shí)編碼多種抗原的能力,以及非整合、高度降解和無(wú)插入突變潛力。IVT產(chǎn)生的mRNA不含細(xì)胞和致病性病毒成分,沒(méi)有感染的可能性;在正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中測(cè)試的大多數(shù)mRNA疫苗通常耐受性良好,注射部位特異性免疫反應(yīng)很少。
快速生產(chǎn)是mRNA癌癥疫苗的另一個(gè)優(yōu)勢(shì),并且mRNA制造技術(shù)的成熟允許在短時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)新型疫苗。最近新抗原的發(fā)現(xiàn)和鑒定促進(jìn)了個(gè)性化疫苗治療的發(fā)展。BioNTech和Moderna進(jìn)行的幾項(xiàng)臨床研究表明,在一些治療多發(fā)性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中,使用個(gè)性化疫苗具有強(qiáng)大的抗腫瘤免疫,開(kāi)創(chuàng)了治療性腫瘤疫苗的新時(shí)代。我們有理由認(rèn)為,mRNA療法將可能改變現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疫苗接種方法以及癌癥免疫療法。
原文標(biāo)題 : mRNA疫苗:癌癥免疫治療新時(shí)代的曙光
發(fā)表評(píng)論
請(qǐng)輸入評(píng)論內(nèi)容...
請(qǐng)輸入評(píng)論/評(píng)論長(zhǎng)度6~500個(gè)字
圖片新聞
-
金百澤科技亮相中國(guó)國(guó)際醫(yī)療器械博覽會(huì) | 盡顯醫(yī)療領(lǐng)域硬實(shí)力
-
進(jìn)階的新冠疫苗 又一個(gè)中國(guó)造
-
“AI醫(yī)療第一股”鷹瞳科技上市首日即破發(fā)
-
圓心科技登陸港股,“賣(mài)藥的生意”還好不好做?
-
十圖解讀2021年中國(guó)康復(fù)醫(yī)療行業(yè)現(xiàn)狀
-
醫(yī)藥流通數(shù)字化運(yùn)營(yíng)實(shí)現(xiàn)精細(xì)化飼養(yǎng)
-
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人體新器官:將有助于癌癥治療
-
李飛飛入選美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院
最新活動(dòng)更多
-
11月19日立即報(bào)名>> 【線下論壇】華邦電子與恩智浦聯(lián)合技術(shù)論壇
-
11月29日立即預(yù)約>> 【上海線下】設(shè)計(jì),易如反掌—Creo 11發(fā)布巡展
-
即日-12.26火熱報(bào)名中>> OFweek2024中國(guó)智造CIO在線峰會(huì)
-
精彩回顧立即查看>> 2024(第五屆)全球數(shù)字經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)大會(huì)暨展覽會(huì)
-
精彩回顧立即查看>> 全數(shù)會(huì)2024中國(guó)人形機(jī)器人技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展大會(huì)
-
精彩回顧立即查看>> OFweek 2024中國(guó)激光產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展峰會(huì)
-
10 BD新浪潮
- 1 南京殺出超級(jí)IPO:年入27億,華東第一
- 2 從巨額回購(gòu) 看石藥集團(tuán)的“三張”價(jià)值底牌
- 3 被華為刷屏的腦機(jī)接口芯片,有多前沿?
- 4 中國(guó)藥企出海的“PlanB”
- 5 星形膠質(zhì)細(xì)胞為阿爾茨海默病治療帶來(lái)可能
- 6 聯(lián)影醫(yī)療:貢獻(xiàn)超億元收入上演控制權(quán)迷局
- 7 慢下來(lái)的邁瑞醫(yī)療
- 8 石藥集團(tuán)的陽(yáng)謀
- 9 聯(lián)影醫(yī)療:原子公司變關(guān)聯(lián)方后或“藕斷絲連”
- 10 生物合成NMN獲突破,產(chǎn)量提升超100倍!
- 高級(jí)軟件工程師 廣東省/深圳市
- 自動(dòng)化高級(jí)工程師 廣東省/深圳市
- 光器件研發(fā)工程師 福建省/福州市
- 銷(xiāo)售總監(jiān)(光器件) 北京市/海淀區(qū)
- 激光器高級(jí)銷(xiāo)售經(jīng)理 上海市/虹口區(qū)
- 光器件物理工程師 北京市/海淀區(qū)
- 激光研發(fā)工程師 北京市/昌平區(qū)
- 技術(shù)專(zhuān)家 廣東省/江門(mén)市
- 封裝工程師 北京市/海淀區(qū)
- 結(jié)構(gòu)工程師 廣東省/深圳市