侵權(quán)投訴
訂閱
糾錯(cuò)
加入自媒體

現(xiàn)在的Claudin18.2,像極了當(dāng)年的HER2

說起全球生物制藥歷史,HER2靶點(diǎn)絕對(duì)是繞不開的話題。

作為腫瘤治療進(jìn)入大分子時(shí)代的標(biāo)志靶點(diǎn)之一,HER2創(chuàng)造了驚人的財(cái)富。

2019年,羅氏三駕馬車曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗的巔峰時(shí)期,創(chuàng)造了109億瑞士法郎的驚人收入,占羅氏制藥業(yè)務(wù)總收入的比重達(dá)20%以上。

至今,HER2靶點(diǎn)仍是藥企攻堅(jiān)的核心靶點(diǎn)。HER2靶點(diǎn)之所以重磅炸彈頻出,核心原因在于兩點(diǎn):大癌種和理想的成藥靶點(diǎn)。

尤其是可成藥靶點(diǎn),可遇不可求。單就這兩點(diǎn)來看,在經(jīng)過多年長(zhǎng)跑后,Claudin18.2靶點(diǎn)似乎已經(jīng)有了HER2靶點(diǎn)當(dāng)年的模樣。

/ 01 /大癌種+理想的成藥靶點(diǎn)

Claudin18.2靶點(diǎn)也有重磅靶點(diǎn)潛質(zhì)。

首先來看靶點(diǎn)是否理想。

一個(gè)靶點(diǎn)要想成為被“導(dǎo)彈”攻擊的對(duì)象,需要滿足的條件不少。最基礎(chǔ)的一點(diǎn)就是,容易成藥靶點(diǎn)最好在惡性組織中高表達(dá),而在正常組織中不表達(dá)或盡量低表達(dá),這才能讓“導(dǎo)彈”在轟炸的同時(shí)不傷及無辜。

正常情況下,Claudin18.2僅在胃黏膜分化的上皮細(xì)胞表面表達(dá)。但在惡性腫瘤發(fā)生后,緊密連接蛋白遭到破壞,使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2表位暴露出來。

更難能可貴的是,表達(dá)Claudin18.2蛋白的癌癥患者即便到了后期轉(zhuǎn)移階段,其他部位的腫瘤細(xì)胞依然會(huì)高表達(dá)Claudin18.2蛋白。

這意味著,Claudin18.2蛋白能夠成為被精準(zhǔn)打擊的對(duì)象,且潛在副作用安全可控。

去年11月,安斯泰來宣布Claudin18.2抗體IMAB362(zolbetuximab),聯(lián)合化療治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌三期臨床成功,徹底打消了市場(chǎng)關(guān)于該靶點(diǎn)可成藥性的疑慮。

再來看潛在人群。

HER2靶點(diǎn)的核心戰(zhàn)場(chǎng)在乳腺癌,Claudin18.2的主要患者群體則是胃癌。

研究顯示,70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的腫瘤細(xì)胞中,Claudin18.2表達(dá)呈陽性。也就是說,大部分胃癌和胰腺癌的腫瘤細(xì)胞表面,都能檢測(cè)到Claudin18.2蛋白的存在。

雖然胰腺癌是小癌腫,但胃癌是大癌種,發(fā)病率位居全球第五。

就國(guó)內(nèi)來說,胃癌的發(fā)病人群要超過乳腺癌。根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù),胃癌是我國(guó)第三大癌種,年新發(fā)病人數(shù)約39.7萬;乳腺癌則是第五大癌種,年發(fā)病人數(shù)約為30.6萬。

綜合來看,Claudin18.2不僅覆蓋胃癌這一大癌種,可成藥性也已被驗(yàn)證。唯一的問題在于,它的抗腫瘤活性如何。

/ 02 /胃癌抗腫瘤活性,接近HER2

在如今新藥研發(fā)的戰(zhàn)場(chǎng)上,靶點(diǎn)驗(yàn)證只是第一步,能不能做出更好的效果才是關(guān)鍵。

根據(jù)安斯泰來披露的臨床數(shù)據(jù),Claudin18.2靶點(diǎn)的抗腫瘤活性有些差強(qiáng)人意。今年1月份,安斯泰來在2023年ASCO GI會(huì)議上,公布了IMAB362臨床的具體數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示,zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了24.9%。

具體來看,治療組的中位PFS為10.61個(gè)月,安慰劑組為8.67個(gè)月,延長(zhǎng)1.94個(gè)月;治療組中位OS為18.23個(gè)月,安慰劑組中位OS為15.54個(gè)月 ,延長(zhǎng)2.69個(gè)月。

之所以說差強(qiáng)人意,原因在于對(duì)比早期數(shù)據(jù),zolbetuximab出現(xiàn)了一定滑坡。

根據(jù)2期臨床數(shù)據(jù)來看,針對(duì)Claudin 18.2表達(dá)比例≥70%的患者,IMAB362+EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)效果極為顯著:

實(shí)驗(yàn)組的中位無進(jìn)展生存期為9個(gè)月,中位總生存期為16.5個(gè)月;對(duì)照組的中位無進(jìn)展生存期為5.7個(gè)月,中位總生存期為8.9個(gè)月。

不過,即便如此,關(guān)于Claudin18.2靶點(diǎn)的未來,依然不用過于悲觀。至少,其與HER2靶點(diǎn)在胃癌領(lǐng)域的數(shù)據(jù)接近,甚至有可能更好。

赫賽汀是第一個(gè)被批準(zhǔn)用作HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ癌癥的單克隆抗體療法,其降低的死亡風(fēng)險(xiǎn)率為23%,中位總生存期為13.5個(gè)月對(duì)11.0個(gè)月,對(duì)比安慰劑組延長(zhǎng)了患者2.5個(gè)月的生存期。

數(shù)據(jù)顯示,一年隨訪后,化療+赫賽汀組中位總生存期為13.1個(gè)月,單獨(dú)化療組為11.7個(gè)月。赫賽汀的總生存期有所下滑,zolbetuximab后期隨訪數(shù)據(jù)還是一個(gè)未知數(shù)。

至少,當(dāng)前接近HER2靶點(diǎn)在胃癌領(lǐng)域的抗腫瘤活性,已經(jīng)讓Claudin18.2的未來愈發(fā)光明起來。

/ 03 /未來屬于實(shí)力選手

Claudin18.2在胃癌領(lǐng)域的潛力,或許是無限的。

核心原因在于,雖然率先撞線,但zolbetuximab存在一定缺陷。一款出色的Claudin18.2單抗需要具備的,是高效的結(jié)合腫瘤細(xì)胞和招募效應(yīng)細(xì)胞的能力。

Zolbetuximab的缺陷正在于,其分子的親合力較弱,導(dǎo)致戰(zhàn)斗力受限。也因此,其只能將自己的“作戰(zhàn)”范圍局限于Claudin18.2高表達(dá)(≥ 75%)患者。

而即便是針對(duì)高表達(dá)患者,也不意味著zolbetuximab的治療效果就是上限;并且,針對(duì)低表達(dá)患者,其它選手的機(jī)會(huì)更大。

在所有實(shí)體瘤中,Claudin18.2高表達(dá)患者僅占33%—37%。而在患者群體規(guī)模最大的胃癌領(lǐng)域,高表達(dá)患者占比更是僅有20%左右。

臨床表現(xiàn)拉胯的FIC,意味著后來者或許能夠相對(duì)輕松做成me better,從而擁有更大的機(jī)會(huì)。僅在單抗領(lǐng)域,超越者或許已經(jīng)出現(xiàn),創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001就在緊緊追趕IMAB362。

得益于更好的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),TST001的ADCC活性優(yōu)于IMAB362,也具備覆蓋Claudin18.2中表達(dá)患者的可能。

單抗之外,雙抗、ADC、CAR-T療法也在蓄勢(shì)待發(fā)。當(dāng)然,哪個(gè)技術(shù)路線能夠脫穎而出,還沒有答案。

眼下,不少企業(yè)在廣撒網(wǎng)式布局,最為典型的是信達(dá)生物,圍繞Claudin18.2抗體,其布局了單抗、ADC、CAR-T、CD3雙抗的全面組合。

哪一種技術(shù)路線更優(yōu),誰又能脫穎而出?期待國(guó)內(nèi)藥企早日告訴我們答案。

       原文標(biāo)題 : 現(xiàn)在的Claudin18.2,像極了當(dāng)年的HER2

聲明: 本文由入駐維科號(hào)的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場(chǎng)。如有侵權(quán)或其他問題,請(qǐng)聯(lián)系舉報(bào)。

發(fā)表評(píng)論

0條評(píng)論,0人參與

請(qǐng)輸入評(píng)論內(nèi)容...

請(qǐng)輸入評(píng)論/評(píng)論長(zhǎng)度6~500個(gè)字

您提交的評(píng)論過于頻繁,請(qǐng)輸入驗(yàn)證碼繼續(xù)

  • 看不清,點(diǎn)擊換一張  刷新

暫無評(píng)論

暫無評(píng)論

醫(yī)療科技 獵頭職位 更多
文章糾錯(cuò)
x
*文字標(biāo)題:
*糾錯(cuò)內(nèi)容:
聯(lián)系郵箱:
*驗(yàn) 證 碼:

粵公網(wǎng)安備 44030502002758號(hào)