侵權(quán)投訴
訂閱
糾錯
加入自媒體

當RNAi遇上慢性病:一個新時代開啟了

放眼全球,慢性病藥物絕對是各大藥企必爭之地。

一款優(yōu)秀的慢性病藥物,就是一臺永動的印鈔機。因為從商業(yè)角度出發(fā),慢性病治療藥物的商業(yè)模式極佳。

首先,大部分慢性病的患者規(guī)模足夠大。不管是我們是熟知的阿爾茲海默癥,還是“三高”,都是如此;

其次,患者用藥周期極長。慢性疾病意味著無法被治愈,因此患者都需要長期服藥。

患者規(guī)模足夠大*用藥周期足夠長,勢必會催生極大的市場。

高血壓領(lǐng)域就是如此。諾華1996年獲批上市的纈沙坦,2010年銷售峰值達60.5億美元;輝瑞1992年獲批上市的氨氯地平,年銷售峰值曾接近50億美元。

市場規(guī)模巨大,慢性病藥物大戰(zhàn)自然從未停歇。而隨著新技術(shù)的不斷涌現(xiàn),“game changer”似乎也會不斷迭代。如今,在高血壓市場,RNAi藥物就被寄予厚望。

核心原因在于,RNAi藥物有望實現(xiàn)半年甚至更長時間的給藥周期,大大提高患者的依從性。

巨頭已經(jīng)開始押注。7月24日,Alnylam宣布已與羅氏達成戰(zhàn)略合作,開發(fā)和商業(yè)化Alnylam用于治療高血壓的RNAi治療藥物zilebesiran。

Alnylam除了獲得3.1億美元的預付款,還有分成和各種里程碑款,整體交易額最高超30億美元。

不管最終臨床結(jié)果如何,這都意味著,一個新的時代正在降臨。

/ 01 / 超級市場的突圍方向

對于大部分慢性病來說,并非無藥可治。我們熟知的高血壓領(lǐng)域,就擁有諸多治療手段,比如諾華的纈沙坦、輝瑞的氨氯地平,以及拜耳的硝苯地平等等,都是常用的降壓藥,且各個都曾是重磅炸彈。

只是,這個超級市場近年來有些“out”,并沒有出現(xiàn)什么新的研發(fā)進展。

迄今為止,降壓藥仍主要是鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體腦咖啡肽酶抑制劑這些老面孔。

而這些機制的降壓藥,大多都已過了專利期,市場份額被仿制藥企瓜分殆盡。但這并不意味著,高血壓市場沒有突圍空間。

原因在于,高血壓市場當前的用藥主要為日服,這由此引發(fā)了兩個問題:

其一,依從性較差。因為需要每天服用,部分患者因為接受度等各種原因?qū)е,會導致用藥不及時。

其二,難以較好地控制波峰、波谷。血壓在白天和晚上之間會有起伏,現(xiàn)有用藥會在一定時間內(nèi)被降解,因此難以較好地控制全天血壓,這也由此引發(fā)各類安全事件。

這兩個問題會導致,一些患者服藥后也未必能達到理想的降壓效果。

實際上,這部分群體并不在少數(shù)。根據(jù)Alnylam發(fā)表的論文研究,大約有一半的高血壓患者沒有達到指南推薦的血壓指標。這也是zilebesiran誕生的由來。

/ 02 / 半年給藥一次的超長降壓藥

可以說,在解決高血壓藥物現(xiàn)有的問題上,RNAi治療藥物是一個超級小能手。這還要從其機制說起。

所謂RNA干擾,是一種生物過程。眾所周知,在我們?nèi)梭w內(nèi),各類蛋白質(zhì)是能夠左右表象的物質(zhì),例如抗原、激素,而控制人類蛋白質(zhì)生成的,則是“核酸(DNA或RNA)”。

導致人類生病的元兇,也正是這些能夠左右表象物質(zhì)。現(xiàn)有的藥物治療,也主要是針對這些物質(zhì)。但RNA干擾療法不同,其將治療節(jié)點前移:

通過雙鏈RNA中的siRNA抑制因子,令疾病編碼代蛋白質(zhì)的基因沉默,從而避免疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的生成,更早一步發(fā)揮作用。

這也正是RNA干擾療法的魅力所在;氐絲ilebesiran身上,它是一種靶向血管緊張素原(AGT)的研究性RNAi療法。

在我們?nèi)梭w中,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活,會導致高血壓的發(fā)生。AGT則是該系統(tǒng)的上游前體,對激活RAAS系統(tǒng)起著重要作用。

因此,zilebesiran通過抑制肝臟內(nèi)AGT的合成,從而可能持久減少AGT蛋白,并最終減少血管收縮劑血管緊張素的產(chǎn)生,起到降壓的作用。

這在zilebesiran的1期臨床中,已經(jīng)得到了初步驗證。

該臨床實驗數(shù)據(jù)顯示,zilebesiran具有持久有效的特點。在單劑≥200mg zilebesiran給藥后,實現(xiàn)了24小時周期內(nèi)持續(xù)持久的血壓降低,且效果持續(xù)長達6個月;

在800mg劑量下,zilebesiran治療在第6個月使得收縮壓和舒張壓分別平均降低22.5±5.1 mmHg和10.8±2.7mmHg。

并且,與現(xiàn)有療法具有1+1大于2的潛力。該臨床亞組顯示,其厄貝沙坦聯(lián)合用藥可以增強接受zilebesiran治療后的血壓變化。

更重要的是,該臨床實驗顯示zilebesiran具有較高的安全性,雖然大部分患者都有觀察到輕微的注射部位反應,但沒有觀察到低血壓、高鉀血癥或需要干預的腎功能惡化事件。

盡管這些還只是小樣本的早期數(shù)據(jù),但半年給藥一次已經(jīng)打開了zilebesiran的想象空間。也正因此,羅氏選擇投入重金,以獲得入場券。

/ 03 / 慢性病領(lǐng)域的顛覆者

很快,zilebesiran將會帶來更多數(shù)據(jù)。

目前,zilebesiran正在KARDIA II期臨床項目中評估zilebesiran的安全性和有效性,包括作為單藥治療(KARDIA-1),以及與標準治療降壓藥物聯(lián)合用藥(KARDIA-2),Alnylam預期在2023年中期和年底報告這些試驗的結(jié)果。

若結(jié)果出色,無疑將會進一步增加市場對于RNAi藥物在高血壓領(lǐng)域的預期。這無疑將會進一步增加,RNAi藥物在慢性病市場的預期。

在zilebesiran之前,RNAi藥物的潛力已經(jīng)在降壓藥領(lǐng)域得到了證實。

2014年,Alnylam將靶向PCKS9的RNAi藥物Inclisiran推入臨床。這一藥物能夠特異性結(jié)合PCSK9蛋白的mRNA前體,導致其降解從而抑制PCSK9的表達,使得血漿LDL-C(低密度脂蛋白)濃度降低。

Inclisiran最大的優(yōu)勢在于給藥頻率,此前他汀類藥物需要每天服用,PCSK9單抗需要間隔2-6周注射,而Inclisiran每年僅需兩針。

2020年Inclisiran獲批上市。鑒于依從性優(yōu)勢,2022年Inclisiran收入大漲833%,全年營收達1.12億美元。

毫無疑問,一場不同于以往的療效、依從性等方面的綜合競爭,正在慢性病領(lǐng)域上演,不僅是高血壓、高血脂領(lǐng)域,甚至包括阿爾茲海默癥藥物市場。根據(jù)Alnylam等要求的研究來看,RNAi同樣有望給阿爾茲海默癥患者,帶來更快速、持久的治療方案。

憑借極為顛覆的力量,RNAi正在以驚人的速度,追趕醫(yī)藥巨頭們建立的領(lǐng)先優(yōu)勢。當RNAi遇上慢性病,一個新的時代就這樣開啟了。

       原文標題 : 當RNAi遇上慢性。阂粋新時代開啟了

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報。

發(fā)表評論

0條評論,0人參與

請輸入評論內(nèi)容...

請輸入評論/評論長度6~500個字

您提交的評論過于頻繁,請輸入驗證碼繼續(xù)

暫無評論

暫無評論

醫(yī)療科技 獵頭職位 更多
文章糾錯
x
*文字標題:
*糾錯內(nèi)容:
聯(lián)系郵箱:
*驗 證 碼:

粵公網(wǎng)安備 44030502002758號