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一天兩款基因療法上市,F(xiàn)DA的“陽(yáng)謀”

12月8日,注定是載入基因療法史冊(cè)的一天。

當(dāng)日,F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)福泰制藥與CRISPR Therapeutics共同研發(fā)的基因編輯藥物Casgevy上市。

這意味著,CRISPR基因編輯療法獲得了全球醫(yī)藥監(jiān)管標(biāo)桿的認(rèn)可,為其后續(xù)全球推廣奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)。

Casgevy的上市,再一次體現(xiàn)了FDA堅(jiān)守的原則——引領(lǐng)創(chuàng)新藥潮流,解決臨床未滿(mǎn)足需求。

在臨床上,盡管CRISPR基因編輯療法是否存在安全性問(wèn)題仍有爭(zhēng)議,但即便如此,F(xiàn)DA依然頂住壓力批準(zhǔn)上市,再次釋放鼓勵(lì)創(chuàng)新的信號(hào)。

同一天,F(xiàn)DA還向市場(chǎng)釋放了另一種信號(hào)。Casgevy上市的當(dāng)天,bluebird bio的基因編輯療法Lyfgenia同樣獲批,且適應(yīng)癥與Casgevy具有重合性。

為兩種不同基因療法之間的競(jìng)賽打響了發(fā)令槍?zhuān)現(xiàn)DA的“陽(yáng)謀”顯而易見(jiàn):鼓勵(lì)創(chuàng)新,更鼓勵(lì)競(jìng)爭(zhēng)。

這對(duì)藥企來(lái)說(shuō),并非好事。FDA鼓勵(lì)競(jìng)爭(zhēng),或許意味著價(jià)格戰(zhàn)難以避免,一方有可能會(huì)因?yàn)樾阅懿罹鄬?dǎo)致“上市”即“喪勢(shì)”。

Casgevy、Lyfgenia同時(shí)上市,殘酷的博弈已經(jīng)開(kāi)始。也正因此,不管是bluebird bio還是CRISPR Therapeutics,都上演“批了=崩了”的慘案:

前者股價(jià)暴跌40%,后者股價(jià)跌幅也接近10%。

相比于基因編輯的歷史性時(shí)刻,F(xiàn)DA的“陽(yáng)謀”,或許是更多藥企需要關(guān)注之處。

/ 01 / Casgevy:基因魔剪新時(shí)代

Casgevy吸引市場(chǎng)的關(guān)注點(diǎn)在于,其是基因編輯的新時(shí)代產(chǎn)物。

十年前,CRISPR-Cas系統(tǒng)的誕生,讓基因編輯從直板機(jī)步入智能機(jī)時(shí)代。相比此前的ZFN、TALENs基因編輯技術(shù),CRISPR-Cas系統(tǒng)有三大顯著優(yōu)點(diǎn):操作簡(jiǎn)單、精準(zhǔn)度高、花費(fèi)便宜。

面世以來(lái),該技術(shù)已在全球無(wú)數(shù)生物實(shí)驗(yàn)室落地開(kāi)花,在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著極高的潛力。

全世界有超過(guò)7000種罕見(jiàn)病,病患人數(shù)超過(guò)3億人,其中80%是單基因突變?cè)斐傻。而目?5%的罕見(jiàn)病仍沒(méi)有有效的治療藥物。

利用基因編輯技術(shù),對(duì)發(fā)生突變的單個(gè)堿基進(jìn)行剪斷、加入或替換等修正操作,就極有可能挽救罕見(jiàn)病人的生命,還他們健康。

理論上,任何突變的基因都可以通過(guò)CRISPR-Cas系統(tǒng)糾正。而Casgevy,正是該技術(shù)的第一次落地。

Casgevy的核心機(jī)制,是借助CRISPR基因編輯手段,改造患者自身的造血干細(xì)胞,讓細(xì)胞能產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白。

通常來(lái)說(shuō),胎兒血紅蛋白只會(huì)在胎兒發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生,出生后它的表達(dá)通路會(huì)被關(guān)閉。但某些特殊案例顯示,當(dāng)BCL11A基因突變時(shí),一些成年人也能生成胎兒血紅蛋白。

Casgevy做的就是模擬這種突變,對(duì)患者造血干細(xì)胞的BCL11A進(jìn)行切割,松開(kāi)胎兒血紅蛋白的剎車(chē)。這也使得,Casgevy具有治療鐮狀細(xì)胞病的潛力。

鐮狀細(xì)胞病是一種遺傳性血液疾病,基因突變導(dǎo)致紅細(xì)胞形成“鐮刀”形狀。這些細(xì)胞會(huì)限制向身體輸送氧氣并阻礙血液流動(dòng),導(dǎo)致劇烈疼痛或血管閉塞危象。

目前,在鐮狀細(xì)胞病的臨床試驗(yàn)中,共45名患者接受了Casgevy治療。其中29名的患者數(shù)據(jù)顯示,28例在治療后至少12個(gè)月內(nèi),沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛跡象。

基于亮眼的臨床數(shù)據(jù),2023年11月16日,英國(guó)正式批準(zhǔn)福泰制藥與CRISPR Therapeutics共同研發(fā)的基因編輯藥物Casgevy上市申請(qǐng)。由此,Casgevy成為全球第一個(gè)上市的CRISPR基因編輯療法。

如今,Casgevy獲得FDA認(rèn)可,意味著基因魔剪新時(shí)代的正式開(kāi)啟。

/ 02 / Lyfgenia:bluebird bio的再續(xù)輝煌

相較于Casgevy,Lyfgenia則是完全不同的解題思路。

從根本上來(lái)說(shuō),鐮狀細(xì)胞病是由珠蛋白的β基因突變引起。人類(lèi)的血紅蛋白是由兩條α鏈和兩條β鏈組成的,四條鏈纏繞構(gòu)成血紅蛋白的空間構(gòu)象。

當(dāng)患者的β肽鏈上位于第六位的位氨基酸放生改變時(shí),會(huì)產(chǎn)生由谷氨酸被纈氨酸代替的現(xiàn)象,此時(shí)會(huì)構(gòu)成鐮狀的血紅蛋白HbS,而正常的血紅蛋白HbA則被取代,最終引發(fā)嚴(yán)重問(wèn)題。

Lyfgenia解題思路,是將改良形式的β-珠蛋白基因(βA-T87Q珠蛋白基因)的功能,拷貝添加到患者自身的造血干細(xì)胞中。

一旦患者具有βA-T87Q珠蛋白的基因,他們的紅細(xì)胞便可以產(chǎn)生抵抗血紅細(xì)胞鐮刀化的血紅蛋白,從而降低鐮狀血紅蛋白的比例。

從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看,Lyfgenia也展現(xiàn)出極強(qiáng)的戰(zhàn)斗力。

在一項(xiàng)單臂研究中,Lyfgenia幫助32名患者中的28名(88%) 在治療后,6至18個(gè)月內(nèi)完全未出現(xiàn)任何嚴(yán)重疼痛跡象。

在即將舉行的美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上,研究人員將展示的新數(shù)據(jù)顯示,接受 Lyfgenia治療的33 名患者中有30名(90.9%)在此期間嚴(yán)重疼痛跡象完全消退,32 名(97%)沒(méi)有嚴(yán)重的疼痛跡象。

正是基于突出的表現(xiàn),Lyfgenia獲得了FDA批準(zhǔn)。而對(duì)于bluebird bio來(lái)說(shuō),Lyfgenia也是其離體基因療法第三次獲得FDA批準(zhǔn),是輝煌的延續(xù)。

只是,不管是Lyfgenia還是Casgevy,難免都要有“既生瑜何生亮”的感嘆。

/ 03 / 殘酷的競(jìng)賽已經(jīng)開(kāi)始‍‍‍‍‍‍

雖然上述兩款基因療法的臨床數(shù)據(jù)都足夠優(yōu)異,但均只是單臂研究,因此并不足以向市場(chǎng)證明誰(shuí)更好。

在FDA批準(zhǔn)之前,Leerink Partners對(duì)33名美國(guó)醫(yī)生進(jìn)行的一項(xiàng)新調(diào)查顯示,超過(guò)60%的治療SCD的血液學(xué)家認(rèn)為,這兩種基因療法在安全性和有效性方面沒(méi)有重大差異。

當(dāng)被問(wèn)及他們會(huì)使用哪種上市基因療法時(shí),40%的人無(wú)法決定,而1/3的人選擇了Lyfgenia。

這也意味著,在上市第一天,兩款療法的博弈就已經(jīng)開(kāi)始。

對(duì)于Casgevy來(lái)說(shuō),劣勢(shì)不容忽視。

首先,是潛在的安全性問(wèn)題。如果CRISPR基因編輯技術(shù)對(duì)預(yù)期靶標(biāo)以外的其他DNA片段進(jìn)行了切割,可能會(huì)破壞非靶向基因的功能或調(diào)節(jié),引發(fā)嚴(yán)重后果。

為了確定Casgevy脫靶的分析是否可靠,F(xiàn)DA不久前還召集了智囊團(tuán)開(kāi)會(huì)表決。雖然在會(huì)議上,專(zhuān)家小組對(duì)該藥物的安全性表示肯定,但仍需要藥企后續(xù)更長(zhǎng)周期的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明。

其次,則是商業(yè)化層面不占優(yōu)勢(shì);蚓庉嫷闹委煒O為繁瑣。例如,Casgevy首先需要通過(guò)從患者的骨髓中取出干細(xì)胞,并在實(shí)驗(yàn)室中編輯細(xì)胞然后進(jìn)行回輸。在回輸之前,還要消除掉骨髓中原本的天然造血干細(xì)胞,以減少后續(xù)異常血紅蛋白的表達(dá),并為新造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)留出空間。在回輸之后,患者可能需要在醫(yī)院觀察至少一個(gè)月,以避免潛在的感染等問(wèn)題。

因此,對(duì)于Casgevy來(lái)說(shuō),需要在后續(xù)的商業(yè)化過(guò)程中加速對(duì)醫(yī)生群體進(jìn)行教育。而Lyfgenia的治療雖同樣繁瑣,但由于bluebird bio此前有類(lèi)似藥物上市,因此具備成熟的銷(xiāo)售渠道,放量或許更占優(yōu)勢(shì)。

也正因此,Casgevy最終打出了低價(jià)策略:220萬(wàn)美元一針,而Lyfgenia的價(jià)格則是達(dá)到了310萬(wàn)美元。

當(dāng)然,對(duì)于Lyfgenia來(lái)說(shuō),也有肉眼可見(jiàn)的安全性bug。Lyfgenia的臨床試驗(yàn)先前報(bào)告了治療后出現(xiàn)的急性髓系白血病病例。

相比于Casgevy的潛在擔(dān)憂(yōu),Lyfgenia可能致癌的問(wèn)題是明確的,因此FDA給其打上了黑框警告。在Casgevy沒(méi)有黑框警告的情況下,Lyfgenia的推廣將會(huì)極為被動(dòng)。

所以,即便最終定價(jià)占據(jù)優(yōu)勢(shì),但bluebird bio的股價(jià)跌幅超過(guò)40%。

/ 04 / 總結(jié)

制藥的目的是為患者服務(wù)。因此,F(xiàn)DA在鼓勵(lì)創(chuàng)新方面,往往具有極強(qiáng)的包容性。但在包容的同時(shí),F(xiàn)DA也體現(xiàn)了其睿智的一面:引入“鯰魚(yú)”,讓藥企主動(dòng)內(nèi)卷。

對(duì)于藥企來(lái)說(shuō),這并非一個(gè)好消息。從基因療法的競(jìng)爭(zhēng)中,我們也能進(jìn)一步感受到,技術(shù)的創(chuàng)新只是手段,選擇適合的患者、適合的適應(yīng)癥,確保藥物的有效性、安全性,才是創(chuàng)新藥企的最高使命。這也是藥企真正的立身之本。

       原文標(biāo)題 : 一天兩款基因療法上市,F(xiàn)DA的“陽(yáng)謀”

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