前言

一個多世紀以來，癌癥一直被視為一種累積突變的遺傳疾病。例如，在癌癥中，進展通常與APC、RAS、SMAD和TP53突變的增加相關(guān)。這些研究導致了這樣一種觀點，即體細胞突變的時間積累達到致癌負荷的閾值是轉(zhuǎn)移狀態(tài)的開始和進展的基礎(chǔ)。研究表明，衰老組織中往往充斥著復雜致癌背景的克隆，這些克隆與正常組織似乎和諧共存，這進一步推動了這一觀點。

然而，現(xiàn)在對小鼠的研究表明，即使是只有一個或幾個致癌突變的細胞也可以發(fā)展為惡性。研究提供了進一步的證據(jù)，表明轉(zhuǎn)移擴散到次要部位并不總是與更高的突變負擔相關(guān)，即使是未轉(zhuǎn)化的上皮細胞也可以自發(fā)擴散并在遠處的器官中存活。某些癌癥表現(xiàn)出的器官向性也支持這樣一種觀點，即環(huán)境決定了成功轉(zhuǎn)移的形成，而非遺傳途徑往往控制著轉(zhuǎn)移特征的獲得。

在過去的十年里，人們專注于研究腫瘤微環(huán)境（TME）的各種成分的時空變化，以及轉(zhuǎn)化細胞發(fā)展為惡性、侵襲性和轉(zhuǎn)移性癌癥時的變化。這些研究發(fā)現(xiàn)了許多新的癌癥驅(qū)動因素，除了基因改變外，還有許多非基因改變，如組蛋白和DNA修飾和腫瘤側(cè)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)改變，以及TME的細胞外基質(zhì)（ECM）、組織結(jié)構(gòu)和物理應力，所有這些都會對惡性腫瘤產(chǎn)生深遠影響。

總之，對腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的研究揭示了無數(shù)非遺傳因素，這些因素是惡性腫瘤形成和發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素，而且往往是主要驅(qū)動因素。這些癌癥的微環(huán)境和表觀遺傳驅(qū)動因素具有作為癌癥治療靶點的巨大潛力。

癌癥的細胞外在驅(qū)動因素

TME包括免疫細胞、CAFs、血液和淋巴血管系統(tǒng)和神經(jīng)，以及細胞外成分，如ECM、基底膜、生長因子和代謝產(chǎn)物，所有這些都已知會影響腫瘤發(fā)生和腫瘤進展。

轉(zhuǎn)化細胞與其健康鄰居之間的競爭

哺乳動物上皮內(nèi)的細胞競爭是在組織形態(tài)發(fā)生過程中發(fā)生的一個自然生理過程。通過這種機制，合適的細胞識別并主動殺死不太合適的鄰居，然后將其從組織中排出。最近在乳腺類器官中檢測了人類腫瘤發(fā)生中的細胞競爭，其中轉(zhuǎn)化的細胞只有在被轉(zhuǎn)化的鄰居包圍時才能有效增殖。因此，為了使轉(zhuǎn)化細胞的克隆出現(xiàn)，它們必須產(chǎn)生足夠的旁分泌信號來阻止健康鄰居的競爭。事實上，在腸隱窩中，攜帶KRAS或PI3K突變的轉(zhuǎn)化腸上皮細胞將骨形態(tài)發(fā)生蛋白配體分泌到鄰近的健康隱窩，抑制正常干細胞活性并獲得競爭優(yōu)勢。

這些研究提供了令人信服的證據(jù)，證明從腫瘤發(fā)生的早期階段開始，在沒有遺傳突變積累的情況下，轉(zhuǎn)化的上皮細胞可以改變其周圍的上皮，以成功地發(fā)展為惡性腫瘤。在這方面，有趣的是，一些特定的突變，例如TP53和NOTCH1，可以在皮膚和食道中長時間積累，而不會發(fā)展為惡性腫瘤或被其鄰居消除。表明除了致癌突變外，腫瘤發(fā)生還需要小生境重塑。總的來說，克隆競爭可能有助于并促進腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，以促進腫瘤的進化。

炎癥

炎癥是癌癥在整個組織中發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素。最近的研究證實，炎癥和癌癥之間的聯(lián)系是深遠的。當用炎癥誘導劑右旋糖酐硫酸鈉（DSS）處理大腸腺瘤性息肉病（Apc）基因突變雜合的小鼠腸道時，腸道腫瘤發(fā)生加速。類似地，攜帶表皮生長因子（Egfr）或Kras突變的小鼠在受到空氣污染加劇時，表現(xiàn)出肺腺癌的加速形成。因此，盡管長期假設(shè)必須發(fā)生額外的自發(fā)遺傳事件才能發(fā)展為惡性腫瘤，但這些例子表明，暴露于初始遺傳損傷之前或之后發(fā)生的炎癥刺激可以取代這種需要。

基質(zhì)成纖維細胞

CAFs是一種TME細胞，具有瘤體內(nèi)異質(zhì)性表型，在ECM沉積和重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并與癌細胞和浸潤性淋巴細胞廣泛交流。CAFs對上皮腫瘤發(fā)生的強大作用已在基因正常的成纖維細胞中得到證實。CAFs對TGF-β和Yes相關(guān)蛋白（YAP）信號傳導有強烈反應，從而誘導ECM產(chǎn)生和免疫抑制能力的細胞類型特異性變化。此外，通過它們在一些腫瘤（例如胰腺癌）周圍編織致密基質(zhì)網(wǎng)的能力，CAFs有能力改變TME的代謝和缺氧環(huán)境，從而有利于癌細胞生長。

機械應力

盡管基質(zhì)和轉(zhuǎn)化細胞之間的許多相互作用受到分泌的細胞因子和生長因子的影響，但其他相互作用可能由細胞-細胞和細胞-ECM相互作用的急性快速變化或致癌突變引起的異常機械力觸發(fā)。

腫瘤細胞入侵的能力取決于其周圍環(huán)境的硬度。在年輕健康的組織中，基質(zhì)ECM通常是堅硬的，阻礙腫瘤的發(fā)生，并且通常需要ECM降解酶來促進侵襲。隨著組織年齡的增長，基質(zhì)ECM變?nèi)�，這可能導致腫瘤發(fā)生率隨年齡的增長而顯著上升。

局部機械力作為非遺傳因素在腫瘤進展中的重要性也進行了研究。例如，在一系列以不同模式和水凝膠硬度生長的小鼠和人類癌細胞系中，僅機械應力就可增強腫瘤的CSC特征，包括增殖、遷移、侵襲和存活。細胞外空間的機械應力如何影響致瘤性和侵襲性的另一個例子來自對人類肝細胞癌細胞系的研究，其中ECM的硬化誘導其分泌外泌體，這反過來導致NOTCH激活和異種移植后的生長增強。細胞外液體粘度也可以在體外重編程乳腺癌細胞，使其傳播有利于轉(zhuǎn)移的表型，影響肌動蛋白細胞骨架、鈉和鈣轉(zhuǎn)運和收縮性。

血管生成、淋巴管生成和神經(jīng)發(fā)生

TME對癌癥的其他眾所周知的影響包括血管生成和淋巴管生成，這兩者都是由來自CSC的信號觸發(fā)的。值得注意的是，VEGF-A可由早期致瘤微環(huán)境中的多種因素誘導，包括綜合應激反應、缺氧和TGF-β信號傳導。脈管系統(tǒng)將營養(yǎng)物質(zhì)、激素和免疫細胞輸送到腫瘤的能力使其成為CSC的重要生命線，CSC位于腫瘤-基質(zhì)界面，血管擴張也可以產(chǎn)生腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，驅(qū)動鄰近CSC的差異轉(zhuǎn)錄組學，并導致治療耐藥性。

最近的研究已經(jīng)開始探索神經(jīng)在癌癥進展中的作用。到目前為止，它們的作用似乎取決于環(huán)境，沒有一致的腫瘤促進或抑制作用。然而，在結(jié)直腸癌的單癌基因Apcmin模型中，迷走神經(jīng)切斷術(shù)顯著減少了腫瘤數(shù)量，這表明內(nèi)臟感覺神經(jīng)元可能是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的非基因驅(qū)動因素。

癌癥的細胞內(nèi)在非基因驅(qū)動因素

TME和腫瘤細胞之間的通訊形成了癌癥表觀基因組，包括DNA、組蛋白和其他染色單體相關(guān)蛋白的翻譯后修飾。這些改變可以留下影響CSC的轉(zhuǎn)錄和翻譯的持久印記。

TME誘導的轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)

TME觸發(fā)的促腫瘤信號傳導通常導致轉(zhuǎn)化細胞中的轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)。MAPK途徑被酪氨酸激酶受體如EGFR激活，后者反過來激活RAS和/或RAF，改變轉(zhuǎn)錄因子如JUN、FOS、ELK、ETS、MYC、MSK的表達，甚至β-連環(huán)蛋白，即WNT信號的淋巴增強結(jié)合因子（LEF1）輔因子。盡管該途徑的基因在癌癥中頻繁突變，但TME可以過度激活該途徑。例如，在致癌的RAS驅(qū)動的胰腺癌中，固醇O-�；�轉(zhuǎn)移酶1（SOAT1）被過度激活，它增強了RAS膜的定位和功能。

染色質(zhì)動力學的影響

隨著腫瘤的發(fā)生，外部因素和下游轉(zhuǎn)導信號通路的復雜相互作用可以深刻地改變CSCs的染色質(zhì)組織。致癌過程中染色質(zhì)失調(diào)導致可塑狀態(tài)，導致癌癥轉(zhuǎn)化、異質(zhì)性和進化。新出現(xiàn)的腫瘤及其微環(huán)境之間的動態(tài)串擾產(chǎn)生了選擇性壓力，從而觸發(fā)組織中通常不活躍的轉(zhuǎn)錄因子。其中一個例子是Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（RUNX），它經(jīng)常引起與腫瘤進展和轉(zhuǎn)移有關(guān)的染色質(zhì)重塑的表觀基因組改變。

TME的代謝狀態(tài)也可以影響癌癥表觀基因組學。在這方面，許多DNA和組蛋白去甲基化酶的活性依賴于輔因子α-酮戊二酸，因此受到TME中α-酮谷氨酸與琥珀酸比率的影響。例如，當比率低并且去甲基化酶被抑制時，H3K27me3可以積累，特別是當甲基化酶（如EZH2）過度活躍時，就像在癌癥中經(jīng)常發(fā)生的那樣。EZH2也可以通過TME升高，這足以誘導乳腺腫瘤的轉(zhuǎn)移。

癌癥進展的轉(zhuǎn)錄后控制

在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄的下游，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性的機制和翻譯也被認為是表觀遺傳學調(diào)節(jié)劑。在癌癥中，TME的外部因素可以誘導劫持這些機制的途徑，以促進轉(zhuǎn)化、腫瘤發(fā)生和進展。

miRNA

許多miRNA與癌癥相關(guān)。例如，miRNA能夠抑制編碼載脂蛋白E的特定變體的mRNA，該變體在人群中自然發(fā)生，但當缺失時，會增加對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的易感性。此外，癌細胞環(huán)境在調(diào)節(jié)這些轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子的表達方面也起著關(guān)鍵作用。缺氧和EGFR信號傳導，后者被突變以及TME中細胞分泌的生長因子過度激活，從而調(diào)節(jié)控制miRNA成熟的AGO2蛋白的磷酸化。

翻譯

癌細胞必須努力使其能夠在壓力條件下生存，同時抑制抗腫瘤免疫反應。敵對TME，如營養(yǎng)缺乏、氧氣限制、高代謝需求和氧化應激，都會引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應激的細胞狀態(tài)。通過激活ER應激傳感器和適應性應激反應，癌細胞可以抵御環(huán)境攻擊，增強其轉(zhuǎn)移和耐藥性。這些反應的核心是轉(zhuǎn)化機制。通過抑制全局翻譯，同時允許翻譯一些關(guān)鍵的應激反應mRNA，癌細胞可以更好地應對環(huán)境的應激。

小結(jié)

在過去的十年里，新的數(shù)據(jù)表明，對于大多數(shù)癌癥來說，一旦干細胞接受了最初的致癌突變，非基因驅(qū)動因素可能是驅(qū)動腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要原因。腫瘤發(fā)生和進展的過程可以被視為遺傳和非遺傳因素之間的動態(tài)平衡，這是為適應特定的癌癥起源細胞及其在腫瘤進展過程中不斷變化的微環(huán)境而量身定制的。從這個角度來看待癌癥，可以更準確地捕捉癌細胞行為的復雜性，并有助于未來的研究，揭示癌癥治療的新弱點。

參考文獻：

1.Beyondgenetics: driving cancer with the tumour microenvironment behind the wheel. Nat Rev Cancer. 2024 Feb 12

       原文標題 : 癌癥的微環(huán)境和表觀遺傳驅(qū)動因素