自免新貴CAR-T的“命門”
十多年來,CAR-T療法一直是腫瘤學(xué)界的寵兒,尤其在治療血癌方面取得了顯著的成功。
目前,CAR-T療法主要針對的是血液腫瘤中的B細(xì)胞腫瘤。值得注意的是,雖然這些B細(xì)胞在腫瘤學(xué)中是治療的目標(biāo),但在某些自身免疫性疾病中,如紅斑狼瘡,B細(xì)胞也可能變得異常活躍并攻擊身體自身的組織。
因此,CAR-T療法在腫瘤學(xué)和免疫學(xué)之間的轉(zhuǎn)換是合理的,并且市場對此也有所預(yù)期。
過去幾年,越來越多的研究表明,CAR-T療法在自免領(lǐng)域也顯示出潛力。核心在于,在一些早期探索中,CAR-T療法在自免領(lǐng)域的安全性和療效得到了兼顧。
當(dāng)然,這些仍然是早期的探索。對于創(chuàng)新藥來說,從發(fā)現(xiàn)潛在可能性到成為成熟的治療方法通常需要很長時間。這個過程中,往往需要不斷地發(fā)現(xiàn)問題并尋求解決方案。
而隨著在自免領(lǐng)域的探索不斷深入,人們發(fā)現(xiàn),CAR-T療法需要面對一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn):復(fù)發(fā)問題。
日前,因?yàn)?例患者復(fù)發(fā),自免CAR-T新貴Kyverna的股價,在短短兩個交易日內(nèi)腰斬。
一次復(fù)發(fā),足以撼動市場信心。這也暴露了CAR-T療法在自免征途中,必須跨越重重深壑。
/ 01 / 過往的焦點(diǎn)
過去幾年,CAR-T療法在自免領(lǐng)域呈現(xiàn)逐步升溫的狀態(tài)。不僅是因?yàn)橹委煹目赡苄,更在于其安全性表現(xiàn),或許相比治療腫瘤更加可控。
有醫(yī)學(xué)人士認(rèn)為,在癌癥治療中,由于腫瘤細(xì)胞的大量存在,CAR-T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合程度較高,這可能導(dǎo)致了更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)和更多的細(xì)胞因子釋放。
相比之下,在自免疾病中,由于B細(xì)胞的病理性負(fù)擔(dān)相對較低,CAR-T細(xì)胞的一次性結(jié)合水平也相應(yīng)較低,這可能減少了細(xì)胞因子的釋放量,從而降低了嚴(yán)重副作用的風(fēng)險。
而越來越多的研究都展現(xiàn)了極為積極的治療效果,以及可控的安全性,似乎也讓CAR-T療法向著攻克自免這一目標(biāo),不斷前進(jìn)。
例如,今年2月份,頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究,顯示CD19 CAR-T療法在自免領(lǐng)域,擁有極高的潛力。
該研究招募了三類患者群體,分別為:系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌炎和系統(tǒng)性硬化癥的患者。
上述患者患有嚴(yán)重和進(jìn)展的疾病,并且對至少兩種不同的免疫調(diào)節(jié)劑具有耐藥性。因此,CAR-T療法對于他們來說,是一種沒有辦法的新嘗試。
經(jīng)過治療后,所有患者體內(nèi)的自身抗體消失,且完全停止包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的免疫抑制和抗炎藥物的治療。這意味著,CAR-T療法在這些患者身上的效果,不僅深入且持久。
除了療效,CAR-T療法的安全性表現(xiàn)同樣非常突出,只有輕微的毒性。具體來說,11例患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征,其中10例為1級,1例為2級。只有1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的4級中性粒細(xì)胞減少癥,但是在停止舍曲林、普瑞巴林和多沙唑嗪治療并注射粒細(xì)胞集落刺激因子后消退。
也正因此,該項(xiàng)研究被稱之為“標(biāo)志性的發(fā)現(xiàn)”。正是這些標(biāo)志性的研究,讓CAR-T療法在自免領(lǐng)域的市場預(yù)期逐步升溫。
Kyverna也于今年2月,頂著自免CAR-T第一股的光環(huán),成功登陸納斯達(dá)克,IPO當(dāng)天暴漲36%。
只是,如同任何一款新藥的研發(fā)一樣,CAR-T療法的自免征程,也不可能一帆風(fēng)順。
/ 02 / 一個新的問題
如今,Kyverna股價的暴跌可能預(yù)示著一個新的問題的出現(xiàn)。
引發(fā)Kyverna股價動蕩的原因是,其在2024年EULAR歐洲風(fēng)濕病大會上公布的50名受試者的中期數(shù)據(jù)。
從結(jié)果來看,該臨床試驗(yàn)在安全性方面表現(xiàn)不錯。在30名患者中,雖然有25例出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和3例免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS),但所有這些都被歸類為低嚴(yán)重程度。
如下圖所示,KYV-101的整體安全性數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于腫瘤治療中的臨床數(shù)據(jù)。這可能進(jìn)一步證實(shí)了,與腫瘤學(xué)中CAR-T療法相關(guān)的典型安全問題在自免患者中并不常見。
從療效方面來看,整體表現(xiàn)也并不差。例如,在7名接受KYV-101治療狼瘡性腎炎的患者中,有6名患者在治療后長達(dá)7個月的最近隨訪中仍然沒有使用免疫抑制劑,一些患者逐漸減少了低劑量皮質(zhì)類固醇的使用。
然而,一名患者的復(fù)發(fā)結(jié)果卻成為這次臨床試驗(yàn)的bug:該患者在最初能夠停用免疫抑制劑,但疾病在五個月后復(fù)發(fā),此時她不得不恢復(fù)使用免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇。
這名患者是自身免疫性CAR-T療法報告的第二例復(fù)發(fā)病例,另一例由概念驗(yàn)證CAR-T治療紅斑狼瘡可行性的Georg Schett博士在研究中發(fā)現(xiàn)。
相繼出現(xiàn)的短期內(nèi)復(fù)發(fā)無疑會引發(fā)市場的擔(dān)憂。畢竟,在市場的預(yù)期中,CAR-T治療的最大優(yōu)點(diǎn)是其有效性和持久性。只有滿足這兩個條件,CAR-T療法在自身免疫領(lǐng)域的商業(yè)價值才會足夠高,尤其是考慮到該療法的價格不菲。
但目前,患者停藥后復(fù)發(fā)時間過短的問題,與療法成本過高的現(xiàn)實(shí)相碰撞,無疑打破了市場此前的預(yù)期濾鏡。
/ 03 / 真相究竟如何?
雖然目前僅出現(xiàn)了2例復(fù)發(fā)患者的情況,并不能就此全盤否定CAR-T療法在自免領(lǐng)域的巨大潛力。但是,這一現(xiàn)象無疑凸顯了藥企當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn),即需要找到解決復(fù)發(fā)問題的有效策略。
針對復(fù)發(fā)患者的情況,Kyverna的首席醫(yī)療官James Chung提出了一個可能的解釋:患者的復(fù)發(fā)性疾病可能與她只接受了5000萬個細(xì)胞治療有關(guān),這僅是原定1億個細(xì)胞目標(biāo)劑量的一半。特別是在體重指數(shù)較高的患者中,這個劑量可能不足以產(chǎn)生持久的療效。
盡管這一猜測尚未得到驗(yàn)證,但卻提供了一個有意義的研究方向。畢竟,創(chuàng)新藥的研發(fā)本就是一個不斷發(fā)現(xiàn)并解決問題的迭代過程。
正如James Chung所說,“我們從這樣的患者身上學(xué)到了很多東西。” 這也反映了創(chuàng)新藥研發(fā)需要不斷摸索前進(jìn),甚至在失敗中汲取前進(jìn)的力量。
也正因此,即使面臨種種挑戰(zhàn),Kyverna和其他藥企也將繼續(xù)在自免領(lǐng)域進(jìn)行深入探索,不斷發(fā)現(xiàn)問題、解決問題。而在這個過程中,國內(nèi)藥企有望成為持續(xù)的創(chuàng)新力量。
目前,包括馴鹿生物、百暨基因、藥明巨諾、合源生物等在內(nèi)的CAR-T療法企業(yè),都已經(jīng)在自身免疫疾病的適應(yīng)癥上進(jìn)行了布局。無論是在布局的數(shù)量還是研發(fā)進(jìn)度上,國內(nèi)藥企都顯示出全球領(lǐng)先的潛力。
期待在這一探索過程中,國內(nèi)藥企能夠持續(xù)攻克難題,不僅推動CAR-T療法在自身免疫疾病領(lǐng)域的應(yīng)用,也為全球患者帶來更多希望。
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