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創(chuàng)傷性腦損傷后慢性神經(jīng)變性是可以預防的

一項新研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷性腦損傷后慢性神經(jīng)變性是可以預防的,但存在一個關(guān)鍵的時間窗,在此期間的治療才是有效的。

大學醫(yī)院克利夫蘭醫(yī)學中心

9月10日

頭部受到猛烈撞擊或震動會導致創(chuàng)傷性腦損傷(TBI),目前美國約有 500 萬人因 TBI 而患有慢性神經(jīng)變性和相關(guān)損傷除了認知和精神健康受損外,慢性神經(jīng)變性還可能解釋為什么 TBI 會增加患阿爾茨海默病或帕金森病等年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病的風險。它也可能在慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)中發(fā)揮作用。

然而,由于對急性 TBI 如何轉(zhuǎn)變?yōu)槁陨窠?jīng)變性的機制缺乏了解,目前尚無保護患者免受這種結(jié)果的治療方法,F(xiàn)在,大學醫(yī)院克利夫蘭醫(yī)學中心UH Cleveland Medical Center)和凱斯西儲大學(Case Western Reserve University,CWRU)的研究人員在最近發(fā)表在《細胞醫(yī)學報告》(Cell Reports Medicine)雜志上的一項研究中,向找到答案邁進了一步。

研究于2024年9月5日發(fā)表在《Cell Reports Medicine》(最新影響因子:11.7)雜志上

“我們從假設(shè) TBI 可能會病理性地損害線粒體分裂與融合之間的平衡開始,”該研究的主要作者 Preethy S. Sridharan 博士解釋說,“線粒體分裂與融合的正常穩(wěn)態(tài)平衡是線粒體如何持續(xù)為細胞產(chǎn)生足夠能量的方式,同時也將受損部分隔離并清除。鑒于大腦對能量的極高需求,這對于我們一生的大腦健康尤為重要。”

這一過程由兩種細胞蛋白的相互作用調(diào)控:Fis1 和 Drp1。之前的研究表明,包括阿爾茨海默病(AD)和亨廷頓病在內(nèi)的其他神經(jīng)退行性疾病,由于 Drp1 表達升高,顯示出線粒體分裂病理性升高。在這里,研究團隊發(fā)現(xiàn),小鼠和人類的 TBI 中也存在線粒體分裂病理性升高,但其原因是 Fis1 表達增加,而不是 Drp1。

接下來,他們測試了在 TBI 后僅通過給藥(一種名為 P110 的小肽制劑)來阻斷 Fis1 和 Drp1 的相互作用,從而在兩周內(nèi)藥理性地減少過多的線粒體分裂,是否可以阻止這一過程并保護大腦。P110 之前由共同資深作者 Xin Qi 博士發(fā)現(xiàn)并開發(fā),她是 CWRU 醫(yī)學院生理學和生物物理學系的 Jeanette M. 和 Joseph S. Silber 腦科學教授,以及CWRU線粒體研究和治療中心(Center for Mitochondrial Research and Therapeutics)主任。

在 TBI 后的急性期進行短暫的 P110 治療,可以永久性地使線粒體分裂與融合恢復正常,并在 17 個月后防止大腦受到進一步的損害,包括氧化損傷、血腦屏障惡化、軸突變性和認知障礙。這相當于人類的數(shù)十年時間,”該研究的高級作者、UH 哈林頓發(fā)現(xiàn)研究所(Harrington Discovery Institute)腦健康藥物中心(Brain Health Medicines Center)主任 Andrew A. Pieper 博士解釋說,“然而,如果在 TBI 后很久才進行同樣的治療,則沒有保護作用。因此,TBI 后存在一個關(guān)鍵的時間窗,在此期間這種治療是有效的。”

Pieper 博士還擔任 UH 的神經(jīng)精神病學 Morley-Mather 主席和 CWRU 的Rebecca E. Barchas 醫(yī)學博士、DLFAPA、轉(zhuǎn)化精神病學大學教授。他還擔任路易斯·斯托克斯退伍軍人事務(wù)部老年醫(yī)學研究教育與臨床中心(GRECC)的精神科醫(yī)生和研究人員。

研究團隊希望 P110 或相關(guān)化合物能在急性 TBI 患者中進行臨床試驗。“另一方面,基礎(chǔ)科學研究的下一步是進一步利用該模型,以產(chǎn)生對這一重要問題的病理生理學和治療機會的新見解,” Qi 博士解釋說。

除了將研究擴展到其他不同的 TBI 前臨床模型外,研究團隊還計劃調(diào)查他們發(fā)現(xiàn)的機制是否可能在 TBI 加速阿爾茨海默病的進程中發(fā)揮作用。他們推測,增加同一系統(tǒng)的兩個組成部分(TBI中的Fis1增加和AD中的Drp1增加)可能會產(chǎn)生協(xié)同的有害作用,這種作用在患者經(jīng)歷 TBI 后會顯著促進 AD 的發(fā)展和嚴重程度

創(chuàng)立于1866年的大學醫(yī)院克利夫蘭醫(yī)學中心(凱斯西儲大學和東北俄亥俄醫(yī)科大學的附屬醫(yī)院)

創(chuàng)立于1826年的凱斯西儲大學

參考文獻

Source:University Hospitals Cleveland Medical Center

New study shows that chronic neurodegeneration can be prevented after traumatic brain injury

Reference:

Sridharan, Preethy S. et al. “Acutely blocking excessive mitochondrial fission prevents chronic neurodegeneration after traumatic brain injury.” Cell Reports Medicine. DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101715

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       原文標題 : 創(chuàng)傷性腦損傷后慢性神經(jīng)變性是可以預防的

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