創(chuàng)新藥項(xiàng)

上世紀(jì)90年代初，中美之間曾就知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)問題進(jìn)行專項(xiàng)談判，我國(guó)同意對(duì)創(chuàng)新藥品實(shí)施專利保護(hù)。自此，中國(guó)也開始建立藥品專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系，藥物創(chuàng)新工作更加受到重視�！斑@個(gè)契機(jī)也讓我們變壓力為動(dòng)力�！比蔚聶�(quán)說。

1993年，國(guó)家新藥研究與開發(fā)協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)小組成立，投入了專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)。針對(duì)新藥研究開發(fā)程序中的技術(shù)關(guān)鍵與薄弱環(huán)節(jié)，制定與實(shí)施了國(guó)家醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新“1035”工程，以期提高我國(guó)自主創(chuàng)制新藥的綜合能力。

隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，創(chuàng)新藥又進(jìn)一步受到重視。2006年，“重大新藥創(chuàng)制”列入國(guó)務(wù)院頒布的《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》（2006-2020年）進(jìn)一步加快實(shí)現(xiàn)我國(guó)藥物研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由仿制為主向自主創(chuàng)新為主的歷史性、戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)變，推動(dòng)中國(guó)逐步從“醫(yī)藥大國(guó)”發(fā)展成為“醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)”。

十年以來(lái)，新藥專項(xiàng)共部署項(xiàng)目（課題）1641項(xiàng)，投入中央財(cái)政資金143億元，新藥專項(xiàng)支持的94個(gè)品種獲得新藥證書，其中28個(gè)為首次上市的一類新藥，催生的一類新藥數(shù)量是專項(xiàng)實(shí)施前的5倍。這些新藥在惡性腫瘤、重大病毒感染性疾病、自身免疫性疾病等10類重大疾病治療領(lǐng)域有著填補(bǔ)臨床空白、實(shí)現(xiàn)進(jìn)口替代的作用，緩解了群眾看病貴、用藥難問題。

任德權(quán)表示，“新藥項(xiàng)目最早啟動(dòng)時(shí)僅有400萬(wàn)元資金，現(xiàn)在則是上百億資金的投入，創(chuàng)新藥正在成為中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)最重要的組成部分之一。我們也很高興看到一批國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)開始重視新藥研發(fā)。”

根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)部分上市醫(yī)藥公司研發(fā)投入在營(yíng)業(yè)收入占比平均達(dá)到9.4%，包括恒瑞醫(yī)藥、安圖生物、海正藥業(yè)、長(zhǎng)春高新在內(nèi)的一批上市醫(yī)藥公司研發(fā)投入強(qiáng)度已接近國(guó)際一流創(chuàng)新企業(yè)水平。

“我們正處于從有藥吃滿足一般臨床需求，走向吃好藥滿足高質(zhì)量臨床需求，從以仿制為主走向仿創(chuàng)并重的歷史性時(shí)刻�！闭劶靶滤幬磥�(lái)發(fā)展趨勢(shì)，任德權(quán)認(rèn)為中國(guó)創(chuàng)新藥的真正崛起最終要依靠這些創(chuàng)新藥企業(yè)，把創(chuàng)新藥作為一項(xiàng)產(chǎn)業(yè)來(lái)發(fā)展。他也期待著國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在新化學(xué)實(shí)體、制劑創(chuàng)新等領(lǐng)域取得突破，向高質(zhì)量、高水平的創(chuàng)新藥邁進(jìn)。

立足：未被滿足的臨床需求

“海歸”們的選擇

“中國(guó)需要原創(chuàng)藥，而這種原創(chuàng)，不論是中藥還是西藥，也不論是生物藥還是化學(xué)藥，最終要落在是否滿足了尚未滿足的臨床需求這個(gè)點(diǎn)上，這也是評(píng)判一個(gè)新藥價(jià)值的最核心的標(biāo)準(zhǔn)�！蔽⑿旧�物總裁兼首席科學(xué)官魯先平一再?gòu)?qiáng)調(diào)。

作為改革開放后出國(guó)潮中的一員，2000年回國(guó)創(chuàng)辦微芯生物的魯先平或許代表了這樣的一群人。他們?cè)诖笱蟊税兑娮C了一個(gè)又一個(gè)創(chuàng)新藥的誕生，而憂心于“生于斯長(zhǎng)于斯”的故土仍然徘徊在低端的原料藥、仿制藥領(lǐng)域。他們肩負(fù)著“振興中華”的使命出國(guó)深造，又滿懷希望滿載經(jīng)驗(yàn)地積極投身于建設(shè)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)事業(yè)中，為孕育“中國(guó)制造”的創(chuàng)新藥添磚加瓦。

解決未滿足臨床需求是藥物研發(fā)的根本目的，而近年來(lái)中國(guó)企業(yè)也在研發(fā)過程中增強(qiáng)了對(duì)藥物臨床價(jià)值的關(guān)注。許多由“海歸”一手創(chuàng)辦的初創(chuàng)型藥企也紛紛瞄準(zhǔn)中國(guó)乃至全球患者的醫(yī)療需求，比如華領(lǐng)醫(yī)藥開發(fā)2型糖尿病新型治療藥物，歌禮醫(yī)藥開發(fā)針對(duì)丙肝的口服治療方案。這些案例表明，中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)越來(lái)越重視藥物本身的臨床價(jià)值。

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恒瑞阿帕替尼歷經(jīng)十載終上市

幾乎在同一時(shí)間，土生土長(zhǎng)的恒瑞醫(yī)藥也做出了相似的選擇。在成功仿制奧沙利鉑、多西他賽、伊立替康等大品種后，這家企業(yè)悄然開啟了從仿制到創(chuàng)新并重的步伐，一邊組建自己的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，一邊對(duì)國(guó)外的研發(fā)小團(tuán)隊(duì)進(jìn)行資金扶持將其整體引入。2000年，恒瑞醫(yī)藥建立上海研發(fā)中心，開始自主研發(fā)甲磺酸阿帕替尼，并將臨床適應(yīng)癥首先聚焦于國(guó)內(nèi)發(fā)病率高且無(wú)有效治療手段的胃癌。

彼時(shí)，中國(guó)市場(chǎng)的新藥幾乎全被跨國(guó)藥企的進(jìn)口藥包攬，這些跨國(guó)企業(yè)研發(fā)新藥時(shí)主要關(guān)注本土市場(chǎng)高發(fā)病種，不會(huì)對(duì)其他國(guó)家市場(chǎng)投入過多精力。然而，由于東西方國(guó)家疾病譜存在很大差異，譬如西方國(guó)家高發(fā)癌種為結(jié)直腸癌、乳腺癌，而亞洲國(guó)家高發(fā)癌種則是肝癌、胃癌、食道癌，中國(guó)患者的大量臨床需求未被滿足。

“身為中國(guó)制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)擔(dān)負(fù)起對(duì)中國(guó)患者的責(zé)任。”恒瑞醫(yī)藥董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)曾在接受媒體采訪時(shí)表示，“國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)缺乏新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，只有通過臨床專家把關(guān)指導(dǎo)才能做好臨床試驗(yàn)。因此我們必須通過實(shí)踐來(lái)不斷地提高創(chuàng)新能力，和中國(guó)的腫瘤專家密切合作，邊學(xué)邊干邊積累，讓新藥臨床開發(fā)能力得到提升�！�

在一項(xiàng)由中國(guó)專家主導(dǎo)、聯(lián)合全國(guó)38家醫(yī)院，超過100名醫(yī)生和300多名護(hù)士、輔助人員參加的大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究中，首次證實(shí)小分子抗血管形成藥物阿帕替尼治療晚期胃癌的有效性。針對(duì)二線化療失敗的晚期胃癌患者，阿帕替尼較安慰劑能顯著延長(zhǎng)中位生存期（從140天延長(zhǎng)到195天）。

盡管55天的時(shí)間并不長(zhǎng)，但對(duì)于當(dāng)時(shí)無(wú)藥可治的晚期胃癌患者以及參與國(guó)產(chǎn)新藥開發(fā)的臨床專家而言，這一數(shù)字來(lái)之不易。2014年，歷經(jīng)十載研發(fā)的阿帕替尼正式獲得批準(zhǔn)上市。

貝達(dá)埃克替尼開創(chuàng)新紀(jì)元

有專家曾將新藥臨床開發(fā)形容為“摸著石頭過河”，劑量、毒性、給藥方法一切都是未知的，這需要企業(yè)與臨床專家以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)不斷交流、討論、完善，縝密地設(shè)計(jì)臨床方案的每一個(gè)步驟、每一個(gè)細(xì)節(jié)，因?yàn)樯杂胁畛鼐涂赡芮肮ΡM棄。也可以說，新藥臨床開發(fā)是一場(chǎng)賭博。

而這場(chǎng)賭博貝達(dá)藥業(yè)贏了。

2006年制藥公司正逢寒冬，醫(yī)院指責(zé)制藥企業(yè)牟取暴利將醫(yī)藥代表拒之門外，醫(yī)生對(duì)國(guó)產(chǎn)藥也存在偏見，這也為�？颂婺徇M(jìn)入臨床試驗(yàn)帶來(lái)了不小的困難。然而，憑借鍥而不舍的精神，貝達(dá)藥業(yè)團(tuán)隊(duì)最終說服了北京協(xié)和醫(yī)院主持�？颂婺幄衿谂R床試驗(yàn)項(xiàng)目。在雙方的共同努力下，�？颂婺岽蚱屏藗鹘y(tǒng)臨床研究思路和方法，首次采用健康受試者進(jìn)行抗腫瘤Ⅰ期臨床研究，建立了Ⅰ、Ⅱ期聯(lián)合研究的抗腫瘤新藥臨床研究模式。

到確認(rèn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案時(shí)，另一大難題又?jǐn)[在貝達(dá)藥業(yè)面前，對(duì)照藥該如何選擇？如果選擇當(dāng)時(shí)普遍采用的安慰劑作為對(duì)照，盡管成功率有所提高但難以符合醫(yī)學(xué)倫理要求，如果選擇同類已上市的進(jìn)口藥作為對(duì)照，臨床設(shè)計(jì)一旦失誤就可能直接導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗。

最終，貝達(dá)藥業(yè)迎難而上選擇了后者，在�？颂婺幄笃谂R床研究中首次采用與進(jìn)口藥易瑞沙（吉非替尼）“頭對(duì)頭”對(duì)比的雙盲研究，這也是全球第一個(gè)激酶抑制劑（TKI）互為對(duì)照的注冊(cè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示�？颂婺嵩谥委熗砥诜切〖�(xì)胞肺癌患者中療效不劣于吉非替尼，且安全性上具有優(yōu)勢(shì)。

2012年，�？颂婺岜涣腥隒iteline發(fā)布的國(guó)際新藥研發(fā)年度報(bào)告，是首個(gè)被列入該目錄的中國(guó)創(chuàng)制新藥。2013年8月，世界頂級(jí)雜志《柳葉刀·腫瘤篇》首次全文刊發(fā)“凱美納”Ⅲ期臨床研究成果。

2014年底，埃克替尼作為EGFR基因突變非小細(xì)胞肺癌患者一線治療藥物獲得批準(zhǔn)，并且相比進(jìn)口藥物治療費(fèi)用降至約三分之二�！鞍？颂婺衢_創(chuàng)了中國(guó)抗癌藥研發(fā)的新紀(jì)元，為中國(guó)的適用人群創(chuàng)造了更多治療機(jī)會(huì)和選擇，同時(shí)也為其他創(chuàng)新藥物的研制提供了范本。”有業(yè)內(nèi)人士評(píng)價(jià)道。