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TCR-T療法行業(yè)研究:細(xì)數(shù)十五家國內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)進展

一.TCR-T療法技術(shù)原理

1.TCR-T療法技術(shù)介紹

TCR-T療法是一種過繼免疫細(xì)胞治療(Adoptive Cell Transfer Therapy,ACT)。過繼免疫細(xì)胞治療是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞,在體外進行擴增和功能鑒定,然后向患者回輸,從而達到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

TCR-T療法通過轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體(融合抗原結(jié)合域及T細(xì)胞信號結(jié)構(gòu)域)或者TCRα/β異二聚體,來提高特異性識別腫瘤相關(guān)抗原(Tumor Associated Antigen,TAA)的TCR(T cell receptor,T細(xì)胞抗原受體)的親和力和戰(zhàn)斗力,使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效的識別靶細(xì)胞。通過輸注能夠識別特異靶標(biāo)的基因修飾T淋巴細(xì)胞,TCR-T療法賦予免疫系統(tǒng)以新的非自然免疫活性。

這種方法除了能像化療和靶向治療一樣快速殺滅腫瘤外,還避免了疫苗和T淋巴細(xì)胞檢查點療法的延遲效應(yīng)。TCR-T療法目前的臨床有效率相對較低,因此尋找有效的腫瘤靶抗原高親和性的TCR受體和優(yōu)化TCR-T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化效率是目前的研究重點。

2.TCR-T療法基本步驟

TCR-T療法的基本步驟是:首先鑒定出一種或多種腫瘤抗原作為治療靶點,再獲得特異識別腫瘤抗原的的TCR序列;然后采用基因工程技術(shù),將編碼抗原特異的TCR基因序列導(dǎo)入患者自身T細(xì)胞中,從而獲得特異識別腫瘤抗原的TCR-T細(xì)胞。這些TCR-T細(xì)胞通過體外培養(yǎng)進行大量擴增之后,被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以殺死腫瘤細(xì)胞。

TCR-T療法行業(yè)研究:細(xì)數(shù)十五家國內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)進展

圖1.TCR-T細(xì)胞療法的基本步驟

資料來源:《腫瘤抗原特異性T細(xì)胞受體改造的T細(xì)胞研究現(xiàn)狀及應(yīng)用前景—寧昕》

3.TCR-T技術(shù)優(yōu)勢

TCR-T療法行業(yè)研究:細(xì)數(shù)十五家國內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)進展

圖2. TCR-T技術(shù)原理

資料來源:AACR

傳統(tǒng)的免疫過繼治療,只是增加了效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量,對于效應(yīng)細(xì)胞的特異性并沒有提高,而且效應(yīng)細(xì)胞即使能和腫瘤細(xì)胞結(jié)合,其親和力也比較低。TCR-T療法直接改造T細(xì)胞結(jié)合腫瘤抗原的“探頭”——TCR,加強了T細(xì)胞針對腫瘤細(xì)胞的特異性識別過程,而且提高了T淋巴細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的親和力,使得原來無腫瘤識別能力的T細(xì)胞能夠有效地識別并殺傷腫瘤細(xì)胞?傊,TCR-T細(xì)胞療法,一邊增加了T淋巴細(xì)胞的數(shù)量,一邊提高了T淋巴細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的殺傷性,“兩手抓兩手都要硬”,從而達到了很好的腫瘤治療效果。

4.TCR-T與其他細(xì)胞療法

TCR-T療法行業(yè)研究:細(xì)數(shù)十五家國內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)進展

圖3.多種不同細(xì)胞療法的細(xì)胞類型比較

資料來源:浙商證券研究所

非特異性免疫刺激和免疫檢查點單抗都是通過增強已有的免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤作用,不能促使免疫細(xì)胞攻擊腫瘤;腫瘤疫苗通過激發(fā)特異性免疫功能來攻擊腫瘤細(xì)胞,但是治療效果并不是特別好。在其他新技術(shù)作用有限的情況下,過繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療以其特異性和靶向性脫穎而出,成為目前研究的重點。在多種細(xì)胞選項中,TCR-T和CAR-T因能夠表達特異性受體,靶向識別特異性的腫瘤細(xì)胞,而受到廣泛的關(guān)注和研究。目前CAR-T已經(jīng)有兩款產(chǎn)品在國外獲批,TCR-T也已經(jīng)從最開始的基礎(chǔ)免疫研究走進臨床應(yīng)用。

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圖4:TCR-T與CAR-T比較

CAR-T技術(shù)的原理就是通過基因工程技術(shù)將胞外特異性腫瘤抗原識別區(qū)、鉸鏈、跨膜區(qū)以及胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域四部分拼接后,通過逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒載體、轉(zhuǎn)座子/轉(zhuǎn)座酶系統(tǒng)或直接轉(zhuǎn)染到效應(yīng)細(xì)胞,使細(xì)胞能表達抗原特異性的,經(jīng)體外擴增達到治療劑量后再過繼輸注給患者的一種細(xì)胞免疫治療策略。

CAR-T細(xì)胞只識別腫瘤表面抗原。這樣的作用方式更直接,不需要抗原呈遞的過程。但是這樣的作用機理同時也決定了CAR-T療法更適合表面抗原暴露程度更高的血液瘤。在實體瘤治療上,CAR-T療法目前也確實陷入了困境。而TCR-T細(xì)胞則可以識別腫瘤內(nèi)部抗原,更有可能沖破實體瘤堅固的防線。因此在可預(yù)見的未來,TCR-T療法將會有更大的發(fā)展空間。

二、TCR-T市場情況分析

1.低端細(xì)胞治療市場規(guī)模

腫瘤作為人類疾病第一大殺手,其治療藥物占據(jù)了藥物市場的最大份額。近幾年,腫瘤發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高,預(yù)計后續(xù)腫瘤發(fā)病人數(shù)還會繼續(xù)增加?鼓[瘤藥物的市場也會逐年遞增。之前,國外市場中的單抗藥物幾乎主導(dǎo)了整個市場份額的分配情況。隨著CAR-T和TCR-T細(xì)胞治療技術(shù)的不斷突破,相信CAR-T和TCR-T療法也將占據(jù)腫瘤治療市場的重要份額。

國內(nèi)開展細(xì)胞治療的醫(yī)院有上千家,主要以CIK、DC-CIK等低端技術(shù)為主。由于普通細(xì)胞治療靶向性差,治療效果不明顯,因此在國外已經(jīng)幾乎被淘汰。然而在國內(nèi),由于普通細(xì)胞治療的臨床風(fēng)險較小,能部分提高患者免疫力,其作為輔助治療也能有一定的市場空間。普通細(xì)胞治療的費用平均每例3萬元人民幣,每年約有20萬例患者接受相應(yīng)的治療。據(jù)此估算,普通細(xì)胞治療市場規(guī)模大約在60億元人民幣。

從技術(shù)的發(fā)展角度看,CIK、DC-CIK終將離開腫瘤患者的治療選項。隨著更多腫瘤抗原靶點的開發(fā)以及細(xì)胞療法的技術(shù)改進,CAR-T和TCR-T細(xì)胞治療將成為主流的腫瘤治療手段。

2.根據(jù)患病人數(shù)估算CAR-T/TCR-T市場空間

美國預(yù)計2016年腫瘤新發(fā)病例168.5萬例,死亡病例59.6萬例。據(jù)報道,美國CAR-T療法費用為30-50萬美元/人,治療過程14天。國外機構(gòu)預(yù)測CAR-T療法市場空間超過1000億美元?紤]到CAR-T和TCR-T療法在實體腫瘤治療上可能取得的突破,細(xì)胞治療在未來將打開更加巨大的市場空間。2015年10 月9日,國家癌癥中心主任陳萬青帶領(lǐng)團隊在國際著名癌癥專業(yè)期刊《癌癥通訊》(Cancer Letters)上首次發(fā)布了我國居民癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,我國5年內(nèi)診斷為癌癥且仍存活的病例數(shù)約為749萬,總體5年癌癥患病率為556/10萬人。以30萬人民幣費用,10%的治療比例估算,中國CAR-T/TCR-T療法的潛在市場空間超過2000億元人民幣。

3.根據(jù)適應(yīng)癥測算CAR-T/TCR-T市場空間:

根據(jù)《腫瘤臨床雜志(Clinical Cancer Research)》的統(tǒng)計,白血病和淋巴瘤這兩類血液腫瘤在美國的每年新增病例大約為3.8萬人,潛在市場規(guī)模約為110億美元?紤]到部分患者不適合接受CAR-T療法以及市場滲透率等因素,美國CAR-T/TCR-T療法的市場空間預(yù)計在50億美元左右。中國每年新增血液腫瘤患者8萬人左右,按每例患者30萬元人民幣計算,CAR-T/TCR-T療法的市場總量可達240億元人民幣。即使治療比例僅為10%,其市場空間也將有24億元人民幣。

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