TCR－T療法是一種過繼免疫細(xì)胞治療（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT）。過繼免疫細(xì)胞治療是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然后向患者回輸，從而達到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

TCR－T療法通過轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體（融合抗原結(jié)合域及T細(xì)胞信號結(jié)構(gòu)域）或者TCRα／β異二聚體，來提高特異性識別腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR（T cell receptor，T細(xì)胞抗原受體）的親和力和戰(zhàn)斗力，使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效的識別靶細(xì)胞。通過輸注能夠識別特異靶標(biāo)的基因修飾T淋巴細(xì)胞，TCR－T療法賦予免疫系統(tǒng)以新的非自然免疫活性。

這種方法除了能像化療和靶向治療一樣快速殺滅腫瘤外，還避免了疫苗和T淋巴細(xì)胞檢查點療法的延遲效應(yīng)。TCR－T療法目前的臨床有效率相對較低，因此尋找有效的腫瘤靶抗原高親和性的TCR受體和優(yōu)化TCR－T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化效率是目前的研究重點。

2．TCR－T療法基本步驟

TCR－T療法的基本步驟是：首先鑒定出一種或多種腫瘤抗原作為治療靶點，再獲得特異識別腫瘤抗原的的TCR序列；然后采用基因工程技術(shù)，將編碼抗原特異的TCR基因序列導(dǎo)入患者自身T細(xì)胞中，從而獲得特異識別腫瘤抗原的TCR－T細(xì)胞。這些TCR－T細(xì)胞通過體外培養(yǎng)進行大量擴增之后，被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以殺死腫瘤細(xì)胞。

圖1．TCR－T細(xì)胞療法的基本步驟

資料來源：《腫瘤抗原特異性T細(xì)胞受體改造的T細(xì)胞研究現(xiàn)狀及應(yīng)用前景—寧昕》

3．TCR－T技術(shù)優(yōu)勢

圖2． TCR－T技術(shù)原理

資料來源：AACR

傳統(tǒng)的免疫過繼治療，只是增加了效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量，對于效應(yīng)細(xì)胞的特異性并沒有提高，而且效應(yīng)細(xì)胞即使能和腫瘤細(xì)胞結(jié)合，其親和力也比較低。TCR－T療法直接改造T細(xì)胞結(jié)合腫瘤抗原的“探頭”——TCR，加強了T細(xì)胞針對腫瘤細(xì)胞的特異性識別過程，而且提高了T淋巴細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的親和力，使得原來無腫瘤識別能力的T細(xì)胞能夠有效地識別并殺傷腫瘤細(xì)胞�？傊�，TCR－T細(xì)胞療法，一邊增加了T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，一邊提高了T淋巴細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的殺傷性，“兩手抓兩手都要硬”，從而達到了很好的腫瘤治療效果。

4．TCR－T與其他細(xì)胞療法

圖3．多種不同細(xì)胞療法的細(xì)胞類型比較

資料來源：浙商證券研究所

非特異性免疫刺激和免疫檢查點單抗都是通過增強已有的免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤作用，不能促使免疫細(xì)胞攻擊腫瘤；腫瘤疫苗通過激發(fā)特異性免疫功能來攻擊腫瘤細(xì)胞，但是治療效果并不是特別好。在其他新技術(shù)作用有限的情況下，過繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療以其特異性和靶向性脫穎而出，成為目前研究的重點。在多種細(xì)胞選項中，TCR－T和CAR－T因能夠表達特異性受體，靶向識別特異性的腫瘤細(xì)胞，而受到廣泛的關(guān)注和研究。目前CAR－T已經(jīng)有兩款產(chǎn)品在國外獲批，TCR－T也已經(jīng)從最開始的基礎(chǔ)免疫研究走進臨床應(yīng)用。

圖4：TCR－T與CAR－T比較

CAR－T技術(shù)的原理就是通過基因工程技術(shù)將胞外特異性腫瘤抗原識別區(qū)、鉸鏈、跨膜區(qū)以及胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域四部分拼接后，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒載體、轉(zhuǎn)座子／轉(zhuǎn)座酶系統(tǒng)或直接轉(zhuǎn)染到效應(yīng)細(xì)胞，使細(xì)胞能表達抗原特異性的，經(jīng)體外擴增達到治療劑量后再過繼輸注給患者的一種細(xì)胞免疫治療策略。

CAR－T細(xì)胞只識別腫瘤表面抗原。這樣的作用方式更直接，不需要抗原呈遞的過程。但是這樣的作用機理同時也決定了CAR－T療法更適合表面抗原暴露程度更高的血液瘤。在實體瘤治療上，CAR－T療法目前也確實陷入了困境。而TCR－T細(xì)胞則可以識別腫瘤內(nèi)部抗原，更有可能沖破實體瘤堅固的防線。因此在可預(yù)見的未來，TCR－T療法將會有更大的發(fā)展空間。

二、TCR－T市場情況分析

1．低端細(xì)胞治療市場規(guī)模

腫瘤作為人類疾病第一大殺手，其治療藥物占據(jù)了藥物市場的最大份額。近幾年，腫瘤發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高，預(yù)計后續(xù)腫瘤發(fā)病人數(shù)還會繼續(xù)增加�？鼓[瘤藥物的市場也會逐年遞增。之前，國外市場中的單抗藥物幾乎主導(dǎo)了整個市場份額的分配情況。隨著CAR－T和TCR－T細(xì)胞治療技術(shù)的不斷突破，相信CAR－T和TCR－T療法也將占據(jù)腫瘤治療市場的重要份額。

國內(nèi)開展細(xì)胞治療的醫(yī)院有上千家，主要以CIK、DC－CIK等低端技術(shù)為主。由于普通細(xì)胞治療靶向性差，治療效果不明顯，因此在國外已經(jīng)幾乎被淘汰。然而在國內(nèi)，由于普通細(xì)胞治療的臨床風(fēng)險較小，能部分提高患者免疫力，其作為輔助治療也能有一定的市場空間。普通細(xì)胞治療的費用平均每例3萬元人民幣，每年約有20萬例患者接受相應(yīng)的治療。據(jù)此估算，普通細(xì)胞治療市場規(guī)模大約在60億元人民幣。

從技術(shù)的發(fā)展角度看，CIK、DC－CIK終將離開腫瘤患者的治療選項。隨著更多腫瘤抗原靶點的開發(fā)以及細(xì)胞療法的技術(shù)改進，CAR－T和TCR－T細(xì)胞治療將成為主流的腫瘤治療手段。

2．根據(jù)患病人數(shù)估算CAR－T／TCR－T市場空間

美國預(yù)計2016年腫瘤新發(fā)病例168．5萬例，死亡病例59．6萬例。據(jù)報道，美國CAR－T療法費用為30－50萬美元／人，治療過程14天。國外機構(gòu)預(yù)測CAR－T療法市場空間超過1000億美元�？紤]到CAR－T和TCR－T療法在實體腫瘤治療上可能取得的突破，細(xì)胞治療在未來將打開更加巨大的市場空間。2015年10 月9日，國家癌癥中心主任陳萬青帶領(lǐng)團隊在國際著名癌癥專業(yè)期刊《癌癥通訊》（Cancer Letters）上首次發(fā)布了我國居民癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，我國5年內(nèi)診斷為癌癥且仍存活的病例數(shù)約為749萬，總體5年癌癥患病率為556／10萬人。以30萬人民幣費用，10％的治療比例估算，中國CAR－T／TCR－T療法的潛在市場空間超過2000億元人民幣。

3．根據(jù)適應(yīng)癥測算CAR－T／TCR－T市場空間：

根據(jù)《腫瘤臨床雜志（Clinical Cancer Research）》的統(tǒng)計，白血病和淋巴瘤這兩類血液腫瘤在美國的每年新增病例大約為3．8萬人，潛在市場規(guī)模約為110億美元�？紤]到部分患者不適合接受CAR－T療法以及市場滲透率等因素，美國CAR－T／TCR－T療法的市場空間預(yù)計在50億美元左右。中國每年新增血液腫瘤患者8萬人左右，按每例患者30萬元人民幣計算，CAR－T／TCR－T療法的市場總量可達240億元人民幣。即使治療比例僅為10％，其市場空間也將有24億元人民幣。