一.TCR-T療法技術(shù)原理1.TCR-T療法技術(shù)介紹
TCR-T療法是一種過繼免疫細胞治療(Adoptive Cell Transfer Therapy,ACT)" />
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TCR-T療法行業(yè)研究:細數(shù)十五家國內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)進展

1.8 Kite Pharma

Kite以業(yè)內(nèi)CAR-T療法的先驅(qū)者之一而聞名。其主導(dǎo)的CAR-T療法Yescarta已于2017年10月獲FDA批準在美國上市。

在CAR-T療法之外,Kite同時也在開發(fā)TCR-T療法。其中在研KITE-439近日發(fā)布臨床Ⅰ期實驗的早期數(shù)據(jù),結(jié)果表明靶向16型HPV(HPV-16)E7蛋白的KITE-439能夠讓部分HPV-16陽性癌癥患者獲得部分緩解。

在Ⅰ期臨床的早期階段,共有8位轉(zhuǎn)移性HPV-16陽性腫瘤患者接受了KITE-439治療(表達E7 TCR的T細胞療法)。在最初接受TCR細胞療法的6位患者中,回輸?shù)腡細胞中,90-99%的細胞表面表達E7 TCR。而且在患者接受治療6周后,仍然可以在外周血液中檢測到這種T細胞。這證實了E7蛋白是TCR治療的病毒靶點。公司計劃在年底之前遞交使用KITE-439治療HPV-16 E7實體瘤的IND。

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圖12.Kite-718研發(fā)進度

資料來源:Kite Pharma官網(wǎng)

Kite TCR-T療法的另一候選產(chǎn)品Kite-718處于Ⅰ期臨床狀態(tài),靶向的是MAGE A3抗原。這種癌癥抗原在膀胱癌、食管癌、宮頸癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌,以及其他癌癥中普遍存在。按設(shè)想,這款療法有望能對多種實體瘤進行治療。

在一項劑量遞增的研究中,17名患有轉(zhuǎn)移性實體瘤的患者在化療后,接受了MHC Ⅱ類限定(MHC class II restricted),針對MAGE A3的TCR-T療法。其中,4名患者出現(xiàn)了緩解,1名轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者出現(xiàn)了完全緩解,并持續(xù)了29個月。此外,3名患者出現(xiàn)了腫瘤尺寸的縮小,他們體內(nèi)的TCR-T細胞水平在治療的一個月后也有顯著上升。這3名患者里,一名患有尿路上皮癌的患者在治療后的第19個月時還處于部分緩解中。該研究中沒有出現(xiàn)預(yù)料外的脫靶毒性,也沒有出現(xiàn)和治療相關(guān)的死亡事件。

2.國內(nèi)研發(fā)TCR-T療法的企業(yè)及臨床進展

2.1香雪制藥(香雪精準)

香雪制藥于2012年開始率先開展應(yīng)用TCR的腫瘤藥物開發(fā)和TCR-T療法研究,搭建了以TCR-T技術(shù)為核心的高親和力的免疫治療藥物開發(fā)、臨床治療技術(shù)研發(fā)和轉(zhuǎn)化平臺。香雪制藥同時擁有高親和TCR-T和T細胞活化芯(HATac)兩大技術(shù),成為全球開展該技術(shù)研究和應(yīng)用的領(lǐng)先企業(yè)之一。

2018年6月,廣東香雪制藥有限公司旗下獨資子公司香雪精準醫(yī)療有限公司與國際生物制藥企業(yè)Athenex成立了合資公司“Axis Therapeutics”。新公司通過整合雙方的優(yōu)勢資源,建立針對腫瘤的細胞治療全球研發(fā)和應(yīng)用平臺,共同推進TCR-T細胞治療技術(shù)的研究、開發(fā)和臨床應(yīng)用的國際化推廣。

香雪制藥的高親和TCR-T新藥TAEST16001,目前正在國內(nèi)開展臨床Ⅰ期研究,并已經(jīng)與凱杰(蘇州)簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議共同開發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品。初步研究顯示TAEST16001的療效、特異性、安全性均很好。在接受治療的6名患者中,2名患者顯示出部分反應(yīng);4名患者表現(xiàn)穩(wěn)定,其中2名在治療后不久腫瘤壞死明顯。此外,該療法還表現(xiàn)出了可控的安全性,而且沒有產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

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圖13.香雪TCR-T細胞免疫治療研發(fā)管線

圖片來源:xlifesc

除了用細胞的形式來治療之外,香雪也開發(fā)了HATac技術(shù),把高親和性的T細胞受體做成水溶性的分子——高親和T細胞活化芯(HATac)。

HATac分子是TCR與pHLA形成的復(fù)合體。該分子一端通過識別腫瘤細胞呈遞的HLA抗原來與腫瘤細胞結(jié)合,另一端通過TCR與病人體內(nèi)的自身T細胞結(jié)合。腫瘤細胞可以通過這種分子被T細胞識別,進而被活化T細胞消滅。

像HATac這樣的水溶性分子被業(yè)界認為是比TCR-T更具發(fā)展前景的治療方法。目前,該技術(shù)已經(jīng)可以系統(tǒng)性地將TCR的親和力由微摩爾級提高到皮摩爾級,并借助TCR和功能分子的融合賦予T細胞殺傷腫瘤細胞的功能。

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圖14.香雪TCR介導(dǎo)的HATac研發(fā)管線

圖片來源:xlifesc

2.2 恒瑞源正

2015年7月江蘇恒瑞醫(yī)藥集團有限公司與深圳源正細胞醫(yī)療技術(shù)有限公司合資成立恒瑞源正生物科技有限公司,主營免疫治療產(chǎn)品開發(fā),資金投向主要是MASCT、PD-1和實體瘤TCR-T。

恒瑞源正從接受了MASCT多靶點抗原肽自體免疫細胞治療并響應(yīng)良好的腫瘤患者中,利用腫瘤抗原特異性TCR免疫組庫測序技術(shù),篩選出特異性靶向腫瘤細胞的TCR,并獲得其遺傳信息,建立針對不同腫瘤抗原以及適合不同MHC亞型人群的TCR庫,以對腫瘤病人進行更精準的治療。

目前,公開信息中未獲得該公司的TCR-T相關(guān)項目進展。

2.3 優(yōu)瑞科

優(yōu)瑞科生物技術(shù)公司(Eureka Therapeutics)致力于開發(fā)針對實體瘤的新型T細胞免疫治療。2006年在舊金山灣區(qū)成立,2007年在北京成立分公司。

優(yōu)瑞科生物技術(shù)公司曾公布其專有的“ARTEMIS”抗體-TCR(AbTCR)受體平臺的臨床前研究數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)證明AbTCR-T細胞與現(xiàn)有的抗CD19的CAR-T細胞具有一致的抗癌效力,但炎性細胞因子的產(chǎn)生顯著降低,能夠減少CRS(細胞因子突釋綜合征)和NT(神經(jīng)毒性)的風險。

優(yōu)瑞科的AbTCR將抗體的Fab結(jié)構(gòu)域與來自γδTCR的效應(yīng)結(jié)構(gòu)域融合,將抗體識別的親和力和特異性與T細胞的腫瘤細胞毒性潛力相結(jié)合。這樣既可以利用內(nèi)源性TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,同時通過使用TCR-mimic(TCRm)抗體靶向肽-MHC復(fù)合物或使用常規(guī)抗體靶向細胞外抗原,具有靈活性。與TCR-T平臺類似,AbTCR能夠與CD3復(fù)合物結(jié)合,使得抗原/AbTCR參與觸發(fā)內(nèi)源性T細胞活化和調(diào)節(jié)途徑。然而,與大多數(shù)TCR-T平臺不同的是,基于γδ TCR的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和用于靶識別的抗體結(jié)合部分,AbTCR平臺能夠擴展到非MHC限制的目標(例如CD19),并且避免了與T細胞內(nèi)源性αβTCR的錯配風險。此外,γδ TCR亞基對CD3具有比αβTCR更高的親和力,有利于增強下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。

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圖15.AbTCR的結(jié)構(gòu)

圖片來源:Cell Discovery、新浪醫(yī)藥新聞

2.4 藥明巨諾

上海藥明巨諾生物科技有限公司是一家專注于最新細胞治療技術(shù)領(lǐng)域的臨床階段的創(chuàng)新型生物科技公司,由藥明康德集團和美國巨諾(Juno)公司在2016年2月共同創(chuàng)建,-共同開展CAR-T和TCR-T療法的研發(fā)和生產(chǎn)。

藥明巨諾CAR-T產(chǎn)品JWCAR029的IND申請目前已獲得國家藥品監(jiān)督管理局(CNDA)批準,這是國內(nèi)首個獲準臨床的以CD19為靶點的CAR-T產(chǎn)品。

目前,公開信息中未獲得該公司的TCR-T相關(guān)項目進展。

2.5 深圳因諾免疫

因諾免疫是一家細胞免疫治療技術(shù)研發(fā)商,基于基因工程等技術(shù),研發(fā)包括腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療法、CAR-T細胞療法、TCR-T細胞療法等治療方案,為腫瘤免疫治療領(lǐng)域提供新方案。

因諾提交的CAR-T細胞產(chǎn)品“因諾卡替-19細胞注射液”新藥臨床試驗申請已獲NMPA正式受理,該產(chǎn)品主要針對成人復(fù)發(fā)或難治性急性B淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤。

因諾和深圳市第二人民醫(yī)院腫瘤科田耕博士團隊在《Oncology Letters》雜志報道靶向NY-ESO-1的TCR-T細胞技術(shù)治療難治或復(fù)發(fā)性肺癌患者的初步臨床研究成果,展示了良好的安全性和有效性。

TCR-T細胞治療晚期惡性腫瘤的臨床研究(美國臨床試驗注冊號:NCT02457650),主要包括晚期轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤、黑色素瘤、膀胱癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、乳腺癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、膽道癌、多發(fā)性骨髓瘤及神經(jīng)母細胞瘤等各類晚期惡性腫瘤。

2.6 深圳賓德生物

深圳賓德生物技術(shù)有限公司(Shenzhen BinDeBio Technology Co.,Ltd.)是一家以美國賓夕法尼亞大學CAR-T研究團隊及中國科學院深圳先進技術(shù)學院為科研核心團隊,以國際聯(lián)合免疫治療研究中心為科研基地,以CAR-T及TCR-T細胞免疫技術(shù)治療血液病和多種實體瘤的高科技生物技術(shù)公司。

2.7 可瑞生物

可瑞生物成立于2015年,總部位于北京昌平的北大醫(yī)療創(chuàng)新谷,核心產(chǎn)品是通用型TCR-T(UTCR-T),目前完成了關(guān)鍵技術(shù)平臺和早期產(chǎn)品的建立,并開始規(guī)劃和申報核心專利。據(jù)悉,可瑞生物已經(jīng)建立了較完善的TCR-T研發(fā)技術(shù)體系,涵蓋特異性腫瘤抗原篩選鑒定、T細胞免疫表位鑒定、表位特異性TCR克隆、TCR親和力優(yōu)化和TCR臨床前驗證等技術(shù)平臺。目前可瑞生物計劃在2019年末啟動TCR-T治療肺癌的臨床試驗。

可瑞生物構(gòu)建了由靶抗原精準定位系統(tǒng)、TCR親和力優(yōu)化系統(tǒng)、高效臨床級別慢病毒生產(chǎn)系統(tǒng)和成熟的基因編輯平臺構(gòu)成的核心技術(shù)體系,并正在規(guī)劃一個含有8-10項專利的專利池,以全方位保護該技術(shù)體系。

TCR-T療法行業(yè)研究:細數(shù)十五家國內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)進展

圖16.可瑞生物技術(shù)流程

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