1．8 Kite Pharma

Kite以業(yè)內(nèi)CAR－T療法的先驅(qū)者之一而聞名。其主導(dǎo)的CAR－T療法Yescarta已于2017年10月獲FDA批準在美國上市。

在CAR－T療法之外，Kite同時也在開發(fā)TCR－T療法。其中在研KITE－439近日發(fā)布臨床Ⅰ期實驗的早期數(shù)據(jù)，結(jié)果表明靶向16型HPV（HPV－16）E7蛋白的KITE－439能夠讓部分HPV－16陽性癌癥患者獲得部分緩解。

在Ⅰ期臨床的早期階段，共有8位轉(zhuǎn)移性HPV－16陽性腫瘤患者接受了KITE－439治療（表達E7 TCR的T細胞療法）。在最初接受TCR細胞療法的6位患者中，回輸?shù)腡細胞中，90－99％的細胞表面表達E7 TCR。而且在患者接受治療6周后，仍然可以在外周血液中檢測到這種T細胞。這證實了E7蛋白是TCR治療的病毒靶點。公司計劃在年底之前遞交使用KITE－439治療HPV－16 E7實體瘤的IND。

圖12．Kite－718研發(fā)進度

資料來源：Kite Pharma官網(wǎng)

Kite TCR－T療法的另一候選產(chǎn)品Kite－718處于Ⅰ期臨床狀態(tài)，靶向的是MAGE A3抗原。這種癌癥抗原在膀胱癌、食管癌、宮頸癌、頭頸癌、肺癌、卵巢癌，以及其他癌癥中普遍存在。按設(shè)想，這款療法有望能對多種實體瘤進行治療。

在一項劑量遞增的研究中，17名患有轉(zhuǎn)移性實體瘤的患者在化療后，接受了MHC Ⅱ類限定（MHC class II restricted），針對MAGE A3的TCR－T療法。其中，4名患者出現(xiàn)了緩解，1名轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者出現(xiàn)了完全緩解，并持續(xù)了29個月。此外，3名患者出現(xiàn)了腫瘤尺寸的縮小，他們體內(nèi)的TCR－T細胞水平在治療的一個月后也有顯著上升。這3名患者里，一名患有尿路上皮癌的患者在治療后的第19個月時還處于部分緩解中。該研究中沒有出現(xiàn)預(yù)料外的脫靶毒性，也沒有出現(xiàn)和治療相關(guān)的死亡事件。

2．國內(nèi)研發(fā)TCR－T療法的企業(yè)及臨床進展

2．1香雪制藥（香雪精準）

香雪制藥于2012年開始率先開展應(yīng)用TCR的腫瘤藥物開發(fā)和TCR－T療法研究，搭建了以TCR－T技術(shù)為核心的高親和力的免疫治療藥物開發(fā)、臨床治療技術(shù)研發(fā)和轉(zhuǎn)化平臺。香雪制藥同時擁有高親和TCR－T和T細胞活化芯（HATac）兩大技術(shù)，成為全球開展該技術(shù)研究和應(yīng)用的領(lǐng)先企業(yè)之一。

2018年6月，廣東香雪制藥有限公司旗下獨資子公司香雪精準醫(yī)療有限公司與國際生物制藥企業(yè)Athenex成立了合資公司“Axis Therapeutics”。新公司通過整合雙方的優(yōu)勢資源，建立針對腫瘤的細胞治療全球研發(fā)和應(yīng)用平臺，共同推進TCR－T細胞治療技術(shù)的研究、開發(fā)和臨床應(yīng)用的國際化推廣。

香雪制藥的高親和TCR－T新藥TAEST16001，目前正在國內(nèi)開展臨床Ⅰ期研究，并已經(jīng)與凱杰（蘇州）簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議共同開發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品。初步研究顯示TAEST16001的療效、特異性、安全性均很好。在接受治療的6名患者中，2名患者顯示出部分反應(yīng)；4名患者表現(xiàn)穩(wěn)定，其中2名在治療后不久腫瘤壞死明顯。此外，該療法還表現(xiàn)出了可控的安全性，而且沒有產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

圖13．香雪TCR－T細胞免疫治療研發(fā)管線

圖片來源：xlifesc

除了用細胞的形式來治療之外，香雪也開發(fā)了HATac技術(shù)，把高親和性的T細胞受體做成水溶性的分子——高親和T細胞活化芯（HATac）。

HATac分子是TCR與pHLA形成的復(fù)合體。該分子一端通過識別腫瘤細胞呈遞的HLA抗原來與腫瘤細胞結(jié)合，另一端通過TCR與病人體內(nèi)的自身T細胞結(jié)合。腫瘤細胞可以通過這種分子被T細胞識別，進而被活化T細胞消滅。

像HATac這樣的水溶性分子被業(yè)界認為是比TCR－T更具發(fā)展前景的治療方法。目前，該技術(shù)已經(jīng)可以系統(tǒng)性地將TCR的親和力由微摩爾級提高到皮摩爾級，并借助TCR和功能分子的融合賦予T細胞殺傷腫瘤細胞的功能。

圖14．香雪TCR介導(dǎo)的HATac研發(fā)管線

圖片來源：xlifesc

2．2 恒瑞源正

2015年7月江蘇恒瑞醫(yī)藥集團有限公司與深圳源正細胞醫(yī)療技術(shù)有限公司合資成立恒瑞源正生物科技有限公司，主營免疫治療產(chǎn)品開發(fā)，資金投向主要是MASCT、PD－1和實體瘤TCR－T。

恒瑞源正從接受了MASCT多靶點抗原肽自體免疫細胞治療并響應(yīng)良好的腫瘤患者中，利用腫瘤抗原特異性TCR免疫組庫測序技術(shù)，篩選出特異性靶向腫瘤細胞的TCR，并獲得其遺傳信息，建立針對不同腫瘤抗原以及適合不同MHC亞型人群的TCR庫，以對腫瘤病人進行更精準的治療。

目前，公開信息中未獲得該公司的TCR－T相關(guān)項目進展。

2．3 優(yōu)瑞科

優(yōu)瑞科生物技術(shù)公司（Eureka Therapeutics）致力于開發(fā)針對實體瘤的新型T細胞免疫治療。2006年在舊金山灣區(qū)成立，2007年在北京成立分公司。

優(yōu)瑞科生物技術(shù)公司曾公布其專有的“ARTEMIS”抗體－TCR（AbTCR）受體平臺的臨床前研究數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)證明AbTCR－T細胞與現(xiàn)有的抗CD19的CAR－T細胞具有一致的抗癌效力，但炎性細胞因子的產(chǎn)生顯著降低，能夠減少CRS（細胞因子突釋綜合征）和NT（神經(jīng)毒性）的風險。

優(yōu)瑞科的AbTCR將抗體的Fab結(jié)構(gòu)域與來自γδTCR的效應(yīng)結(jié)構(gòu)域融合，將抗體識別的親和力和特異性與T細胞的腫瘤細胞毒性潛力相結(jié)合。這樣既可以利用內(nèi)源性TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，同時通過使用TCR－mimic（TCRm）抗體靶向肽－MHC復(fù)合物或使用常規(guī)抗體靶向細胞外抗原，具有靈活性。與TCR－T平臺類似，AbTCR能夠與CD3復(fù)合物結(jié)合，使得抗原／AbTCR參與觸發(fā)內(nèi)源性T細胞活化和調(diào)節(jié)途徑。然而，與大多數(shù)TCR－T平臺不同的是，基于γδ TCR的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和用于靶識別的抗體結(jié)合部分，AbTCR平臺能夠擴展到非MHC限制的目標（例如CD19），并且避免了與T細胞內(nèi)源性αβTCR的錯配風險。此外，γδ TCR亞基對CD3具有比αβTCR更高的親和力，有利于增強下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。

圖15．AbTCR的結(jié)構(gòu)

圖片來源：Cell Discovery、新浪醫(yī)藥新聞

2．4 藥明巨諾

上海藥明巨諾生物科技有限公司是一家專注于最新細胞治療技術(shù)領(lǐng)域的臨床階段的創(chuàng)新型生物科技公司，由藥明康德集團和美國巨諾（Juno）公司在2016年2月共同創(chuàng)建，－共同開展CAR－T和TCR－T療法的研發(fā)和生產(chǎn)。

藥明巨諾CAR－T產(chǎn)品JWCAR029的IND申請目前已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（CNDA）批準，這是國內(nèi)首個獲準臨床的以CD19為靶點的CAR－T產(chǎn)品。

目前，公開信息中未獲得該公司的TCR－T相關(guān)項目進展。

2．5 深圳因諾免疫

因諾免疫是一家細胞免疫治療技術(shù)研發(fā)商，基于基因工程等技術(shù)，研發(fā)包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法、CAR－T細胞療法、TCR－T細胞療法等治療方案，為腫瘤免疫治療領(lǐng)域提供新方案。

因諾提交的CAR－T細胞產(chǎn)品“因諾卡替－19細胞注射液”新藥臨床試驗申請已獲NMPA正式受理，該產(chǎn)品主要針對成人復(fù)發(fā)或難治性急性B淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤。

因諾和深圳市第二人民醫(yī)院腫瘤科田耕博士團隊在《Oncology Letters》雜志報道靶向NY－ESO－1的TCR－T細胞技術(shù)治療難治或復(fù)發(fā)性肺癌患者的初步臨床研究成果，展示了良好的安全性和有效性。

TCR－T細胞治療晚期惡性腫瘤的臨床研究（美國臨床試驗注冊號：NCT02457650），主要包括晚期轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤、黑色素瘤、膀胱癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、乳腺癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、膽道癌、多發(fā)性骨髓瘤及神經(jīng)母細胞瘤等各類晚期惡性腫瘤。

2．6 深圳賓德生物

深圳賓德生物技術(shù)有限公司（Shenzhen BinDeBio Technology Co．，Ltd．）是一家以美國賓夕法尼亞大學CAR－T研究團隊及中國科學院深圳先進技術(shù)學院為科研核心團隊，以國際聯(lián)合免疫治療研究中心為科研基地，以CAR－T及TCR－T細胞免疫技術(shù)治療血液病和多種實體瘤的高科技生物技術(shù)公司。

2．7 可瑞生物

可瑞生物成立于2015年，總部位于北京昌平的北大醫(yī)療創(chuàng)新谷，核心產(chǎn)品是通用型TCR－T（UTCR－T），目前完成了關(guān)鍵技術(shù)平臺和早期產(chǎn)品的建立，并開始規(guī)劃和申報核心專利。據(jù)悉，可瑞生物已經(jīng)建立了較完善的TCR－T研發(fā)技術(shù)體系，涵蓋特異性腫瘤抗原篩選鑒定、T細胞免疫表位鑒定、表位特異性TCR克隆、TCR親和力優(yōu)化和TCR臨床前驗證等技術(shù)平臺。目前可瑞生物計劃在2019年末啟動TCR－T治療肺癌的臨床試驗。

可瑞生物構(gòu)建了由靶抗原精準定位系統(tǒng)、TCR親和力優(yōu)化系統(tǒng)、高效臨床級別慢病毒生產(chǎn)系統(tǒng)和成熟的基因編輯平臺構(gòu)成的核心技術(shù)體系，并正在規(guī)劃一個含有8－10項專利的專利池，以全方位保護該技術(shù)體系。

圖16．可瑞生物技術(shù)流程