5．其他大藥企：艾伯維、強(qiáng)生和默沙東也都已經(jīng)入局

艾伯維又一款代號(hào)為ABBV－8E12的靶向tau蛋白的抗體藥物在研。第一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究于2016年10月開啟。2019年三月，艾伯維又為ABBV－8E12開啟了另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究。

強(qiáng)生旗下的楊森制藥有一款代號(hào)為JNJ－63733657的藥物早在2017年12月就進(jìn)入了Ⅰ期臨床階段，預(yù)計(jì)試驗(yàn)完成時(shí)間為2020年3月。

在2018年2月Verubecestat中止之后，默沙東終于在2019年中旬又有了新動(dòng)作。有一款代號(hào)為MK－4334的藥物在2019年5月進(jìn)入了Ⅰ期臨床階段，這項(xiàng)研究的預(yù)計(jì)完成時(shí)間在2019年10月，可能不久后我們就能從默沙東口中得知這款藥物的具體情況了。

阿爾茨海默病相關(guān)的腦部PET－CT用造影劑也仍有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。羅氏旗下的基因泰克有一款名為［18F］GTP1的造影劑正在進(jìn)行Ⅱ期臨床研究；已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)的三款造影劑，GE healthcare的Flutemetamol、禮來的Florbetapir以及拜耳的florbetaben 都有臨床研究在研。

國(guó)外已有大量中小型藥企在阿爾茨海默病領(lǐng)域布局

部分正在進(jìn)行阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)的中小型藥企

通過上文的分析可以發(fā)現(xiàn)，大藥企正在進(jìn)行的阿爾茨海默病藥物研究基本都集中在tau蛋白抗體、β－淀粉樣蛋白抗體和BACE1抑制劑三個(gè)方向上。國(guó)外的其他企業(yè)似乎有意的避開了這些研究方向。

國(guó)外藥企在藥物研發(fā)上以小分子靶向藥為主，同時(shí)藥物靶點(diǎn)五花八門，目前形勢(shì)還不明朗�？赡苁怯捎诳贵w藥物的高研發(fā)費(fèi)用和高生產(chǎn)成本，目前還沒有國(guó)外的初創(chuàng)藥企進(jìn)行有關(guān)阿爾茨海默病的抗體藥物研發(fā)工作。

值得關(guān)注的國(guó)外藥企

1．AB Science

AB Science的Masitinib是一種酪氨酸激酶抑制劑，目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)自2012年1月開啟。雖然ClinicalTrails上的狀態(tài)仍然顯示為招募中，但是據(jù)AB Science在2018年10月的披露，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成了總計(jì)721名患者的招募。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)將于2019年10月完成，可能會(huì)成為阿爾茨海默病治療的新選項(xiàng)。

另外，AB Science曾在歐洲為Masitinib申請(qǐng)過用于治療ALS（肌萎縮側(cè)索硬化）但是遭到了歐洲藥品管理局的拒絕。AB Science因此股價(jià)大跌。拒絕的理由是臨床試驗(yàn)的可靠性不足，不涉及藥物安全性問題。

2．AZTherapies

AZTherapies的ALZT－OP1是一款組合療法，由色甘酸鈉干粉吸入器（ALZT－OP1a）和口服藥丸布洛芬（ALZT－OP1b）組成。色甘酸鈉是一種主要用于治療哮喘的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑。有研究表明其有阻止淀粉樣斑塊形成的效果，并減少炎癥因子的釋放。布洛芬也可以減緩阿爾茨海默病的炎癥過程。

該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已于2015年9月啟動(dòng)，預(yù)計(jì)于2019年11月結(jié)束。

3．大冢制藥和Lundbeck

Brexpiprazole由大冢制藥和Lundbeck合作研發(fā)，目前已經(jīng)獲批用于治療精神分裂癥和重度抑郁癥。Brexpiprazole的作用原理尚不明確，但是迄今為止的研究認(rèn)為其可能通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)，如血清素和多巴胺的說平起效。

此前的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，Brexpiprazole能有效改善阿爾茨海默病患者的躁動(dòng)癥狀。目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)將繼續(xù)評(píng)估Brexpiprazole治療癡呆相關(guān)躁動(dòng)的效果，并已于2018年10月開啟。

4．Cortexyme

Cortexyme的COR388是一種細(xì)菌蛋白酶抑制劑，能靶向抑制一些在阿爾茨海默病患者的腦組織和腦脊液中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌。Cortexyme的創(chuàng)始人在研究中發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病的發(fā)生可能與這些微生物有關(guān)，并就就此成立了Cortexyme。

COR388已經(jīng)在Ⅰ期臨床中正式了其在阿爾茨海默病患者中安全性和耐受性良好，并已于2019年3月開啟Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)到2022年12月結(jié)束。

5．Anavex

ANAVEX2－73是Anavex開發(fā)的一種Sigma－1激動(dòng)劑，可以幫助減少神經(jīng)炎癥，并防止β－淀粉樣蛋白和tau蛋白的積累。該藥的Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)于2018年7月開始，根據(jù)官方在2019年3月的披露，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成了一半的患者招募工作。

6．TauRx

LMTM，也被稱為L(zhǎng)MTX或TRx0237，是TauRx開發(fā)的亞甲藍(lán)衍生物。亞甲藍(lán)長(zhǎng)期以來用于研究和治療瘧疾及其他疾病，最近的研究表明，亞甲藍(lán)能減少大腦中與阿爾茨海默病相關(guān)的tau蛋白纏結(jié)的形成。

TauRx此前已經(jīng)進(jìn)行過一次Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其中，接受LMTM單藥治療的不同劑量組患者表現(xiàn)出了結(jié)果差異。據(jù)此，TauRx設(shè)計(jì)了新的Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗(yàn)并于2018年1月開始，預(yù)計(jì)在2020年12月結(jié)束。

7．Biohaven

Troriluzole是Biohaven開發(fā)的第三代前藥和新化學(xué)實(shí)體，可以降低谷氨酸的突觸水平。Troriluzole目前正在進(jìn)行多項(xiàng)退行性神經(jīng)疾病和神經(jīng)精神疾病的臨床研究，阿爾茨海默病是其適應(yīng)癥之一。已經(jīng)完成的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出良好的患者耐受性。

8．vTv Therapeutics

Azeliragon是vTv Therapeutics研發(fā)的RAGE抑制劑，通過抑制RAGE與AGE的結(jié)合抑制β－淀粉樣蛋白向大腦的轉(zhuǎn)運(yùn)。vTv Therapeutic在2018年4月公開表示Azeliragon未能達(dá)到Ⅲ期臨床重點(diǎn)，并決定放棄該藥。

目前ClinicalTrails上面仍有一項(xiàng)Azeliragon的Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍處于招募中狀態(tài)，因此該藥目前狀況存疑。

國(guó)內(nèi)已有部分企業(yè)嘗試切入阿爾茨海默病新藥研發(fā)

國(guó)內(nèi)正處于研發(fā)階段的阿爾茨海默病藥物

通過上文的分析可以發(fā)現(xiàn)，大藥企正在進(jìn)行的阿爾茨海默病藥物研究基本都集中在tau蛋白抗體、β－淀粉樣蛋白抗體和BACE1抑制劑三個(gè)方向上。而在國(guó)內(nèi)企業(yè)中，已經(jīng)進(jìn)入臨床的藥物管線都是非靶向藥的化藥產(chǎn)品，未進(jìn)入臨床的藥物管線雖然有靶向藥物，但是也并沒有選擇與大藥企相同的方向。

接連失敗的阿爾茨海默病藥物研發(fā)可能是造成這一情況的根本原因。tau蛋白抗體、β－淀粉樣蛋白抗體和BACE1抑制劑此前都有過Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗的情況發(fā)生。即便對(duì)于大藥企而言，一條藥物管線的失敗也會(huì)傷筋動(dòng)骨。國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥企業(yè)更難承擔(dān)這種產(chǎn)品研發(fā)失敗的代價(jià)。在曾經(jīng)經(jīng)歷過失敗的領(lǐng)域進(jìn)行藥物研發(fā)可能也會(huì)對(duì)公司的融資前景有比較大的影響。

盡管跟大藥企的研發(fā)方向不同，國(guó)內(nèi)還是有很多值得關(guān)注的阿爾茨海默病藥物研發(fā)公司。

1．上海綠谷制藥

綠谷制藥是綠谷集團(tuán)和中科院上海研究所共同投資創(chuàng)辦的創(chuàng)新藥企業(yè)。說到國(guó)內(nèi)值得關(guān)注的阿爾茨海默病新藥，2018年底大規(guī)模報(bào)道的GV－971絕對(duì)是關(guān)注度最高的一個(gè)。

GV－971（甘露寡糖二酸）由中國(guó)海洋大學(xué)、上海藥物研究所和綠谷制藥聯(lián)合開發(fā)，是一種從海藻中提取的海洋寡糖類分子。官方稱GV－971能夠多位點(diǎn)、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。另外還有研究表明，GV－971能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)來重塑機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而降低腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，阻止阿爾茨海默癥癥程進(jìn)展。

目前該藥的上市申請(qǐng)已經(jīng)被CDE受理，后續(xù)進(jìn)展未知。

動(dòng)脈網(wǎng)尚未偵測(cè)到綠谷制藥的融資信息。

2．索元生物

索元生物是一家致力于進(jìn)行First in Class藥物研發(fā)的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)。2019年6月，索元生物從芬蘭奧立安集團(tuán)獲得了阿爾茨海默病新藥ORM－12741的全球權(quán)益。該藥在此前進(jìn)行的Ⅱa期臨床研究中表現(xiàn)出了一定的療效，使用ORM－12741的患者12周時(shí)記憶評(píng)分改善了4％，而安慰劑組惡化了33％。

索元生物獲得該藥之后會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的生物標(biāo)志物開發(fā)，嘗試從以往臨床試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)中找到能標(biāo)定有效人群的生物標(biāo)志物�？紤]到該藥此前已經(jīng)進(jìn)行過卓有成效的臨床試驗(yàn)，索元生物后續(xù)的開發(fā)過程可能會(huì)相對(duì)輕松。

索元生物在2015年7月進(jìn)行過一次數(shù)千萬元人民幣的A輪融資，投資方是越秀產(chǎn)業(yè)基金和金石投資。

3．綠葉制藥

作為國(guó)內(nèi)頂尖的二類新藥研發(fā)企業(yè)，綠葉制藥也在嘗試布局阿爾茨海默病領(lǐng)域。石杉甲堿是一種已經(jīng)在中國(guó)、澳大利亞、菲律賓等地獲批的可逆性可逆性膽堿酯酶抑制劑。綠葉制藥目前正在開發(fā)一款石杉?jí)A甲的緩釋片，正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)早已于2014年4月開始，目前已經(jīng)停止招募�？紤]到Ⅱ類新藥獲批容易的特點(diǎn)，估計(jì)綠葉制藥的石杉甲堿緩釋片應(yīng)該很快就能上市。

綠葉制藥已于2014年7月在港交所上市。

4．博芮健制藥

博芮健制藥是一家將研究革新、技術(shù)創(chuàng)新應(yīng)用于藥物研發(fā)的新藥研發(fā)高新技術(shù)企業(yè)。根據(jù)該公司官網(wǎng)上的信息，該公司通過細(xì)胞生存交叉篩選法得到世界上第一個(gè)小分子TrkB激動(dòng)劑——7，8－DHF（7，8－二羥基黃酮），并已經(jīng)圍繞7，8－DHF及其前體以及篩選方法、適應(yīng)癥等進(jìn)行了全面的專利保護(hù)。

已有文獻(xiàn)證明，AD患者腦中的BDNF表達(dá)減少，且BDNF顯示出對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的抑制作用。在BDNF行使功能的過程中，要通過TrkB受體激活下游信號(hào)通路起作用。7，8－DHF通過激活TrkB來回補(bǔ)BDNF缺乏的情況，從而達(dá)到治療阿爾茨海默病的作用。另外據(jù)博芮健官網(wǎng)的披露，7，8－DHF還能抑制BACE1表達(dá)并降低β－淀粉樣蛋白40和42的水平。

博芮健制藥通過進(jìn)一步的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到候選藥物BrAD－R13。目前該藥已經(jīng)于2019年5月獲得FDA的臨床默示許可，準(zhǔn)備在美開展臨床試驗(yàn)。

動(dòng)脈網(wǎng)尚未檢測(cè)到博芮健制藥的融資信息。

5．知臨集團(tuán)Aptorum

知臨集團(tuán)是一家處于臨床前階段的制藥企業(yè)，致力推進(jìn)一系列嶄新醫(yī)療及診斷科技的研發(fā)和商品化，以應(yīng)對(duì)未被滿足的醫(yī)療需求。在知臨集團(tuán)的管線列表上，正在進(jìn)行一項(xiàng)代號(hào)為VLS－2的阿爾茨海默病藥物研發(fā)。該藥名為MITA，是一種不依賴于mTOR的轉(zhuǎn)錄因子EB激動(dòng)劑。

該公司曾于2018年5月進(jìn)行過一次160萬美元的融資，并已于2018年12月在美國(guó)納斯達(dá)克上市。

6．上海日馨生物

上海日馨生物科技有限公司致力于神經(jīng)退行性疾病的藥物研究、開發(fā)和生產(chǎn)，目前正在研發(fā)一款苯磷硫胺片產(chǎn)品。有多項(xiàng)科研成果表明苯磷硫胺對(duì)阿爾茨海默病有一定的治療效果，但是目前國(guó)內(nèi)外都還沒有產(chǎn)品獲批。日馨生物的苯磷硫胺片已經(jīng)在國(guó)內(nèi)開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

動(dòng)脈網(wǎng)尚未偵測(cè)到上海日馨生物的融資信息。

文 ｜ 郝翰

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