2016年第一個NIPT試劑盒獲得批準上市，標志著NGS技術正式進軍臨床檢測。這一時期也是NGS產(chǎn)業(yè)化的風云時代，NIPT也孕育除了多家NGS領域的頭部企業(yè)。如今NIPT市場已經(jīng)塵埃落定，新的市場爭奪戰(zhàn)來臨。在行業(yè)的發(fā)展變遷中，這些曾經(jīng)的風云企業(yè)又經(jīng)歷了什么樣的發(fā)展。

為此，我們追尋了這些企業(yè)最近幾年的足跡，希望通過總結這些企業(yè)近幾年的發(fā)展布局推測行業(yè)發(fā)展方向。

華大基因：發(fā)展“智造”業(yè)務，其目標市場或不止高通量測序

華大基因一直是業(yè)內最具話題性的公司，它是國內第一家上市的NGS公司，人們習慣把華大系創(chuàng)業(yè)公司稱之為“華創(chuàng)”。華大、華創(chuàng)系公司遍布了全國各個角落，成為了國內生物技術創(chuàng)業(yè)的風景線。

NIPT已經(jīng)從風口浪尖到平靜發(fā)展。華大基因上市已經(jīng)2年，華大基因又在做什么？

最新年報顯示，華大基因2018年實現(xiàn)營業(yè)收入25．36億元，同比增長21．04％；實現(xiàn)歸屬于上市公司股東的凈利潤3．87億元，較上年同期減2．88％。在四大業(yè)務板塊中，生育健康2018年總營收為13．76億元，同比增長20．86％，其中此前引發(fā)質疑的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測業(yè)務，年報披露2018年累計完成超過430萬例，業(yè)務涵蓋婚前、孕前、孕期、新生兒和兒童各階段。

在研發(fā)方面，華大基因2018年研發(fā)投入為2．65億元，公司在遺傳病、感染性疾病和腫瘤等重點產(chǎn)品開發(fā)及相應資質報證上都加大了研發(fā)力度。相比2017年，華大基因2018年在研發(fā)上的投入同比增長51．93％。

在年報披露的36個重點研發(fā)項目中，有6個為遺傳病研究項目，8個腫瘤研究項目，以及8個感染性疾病研究項目。不過相比這些，華大基因在上游儀器制造上的投入力度或許更大。盡管并沒有在年報中過多提到，但我們注意到華大基因其實已經(jīng)將儀器業(yè)務剝離到子公司華大智造。

相比應用方向的研究，儀器研發(fā)的投入更大。華大基因將這一塊業(yè)務剝離，有可能是考慮到這一研發(fā)投入會對上市公司財務數(shù)據(jù)造成影響。根據(jù)企查查披露的數(shù)據(jù)，華大智造成立于2016年，目前已融資超過2億美元。再梳理華大上市后的一系列動作，答案就更加明顯。

2017年10月，在華大基因主辦的第十二屆國際基因組學大會上，華大智造攜兩款新的高通量測序儀亮相，拉開了國產(chǎn)智造測序儀的大幕。

此次推出的兩款高通量測序系統(tǒng)分別是 MGISEQ－2000 及 MGISEQ－200。一年后，華大智造再次在第十三屆國際基因組學大會發(fā)布了MGISEQ－T7產(chǎn)品。相比MGISEQ－2000 及 MGISEQ－200，MGISEQ－T7在通量和產(chǎn)能上都又很大的提升，日產(chǎn)出數(shù)據(jù)高達6Tb。

再加上此前推出的BGISEQ－500、BGISEQ－50，目前華大智造旗下共擁有5款測序儀產(chǎn)品（根據(jù)官網(wǎng)信息，BGISEQ－1000暫不歸屬華大智造）。其中BGISEQ－50、BGISEQ－500于2016、2017年獲得CFDA認證，MGISEQ－2000 及 MGISEQ－200也在2018年6月獲得通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的審查，獲得醫(yī)療器械注冊證。

在2019年5月，華大智造與中國中醫(yī)科學院中藥研究所聯(lián)合研發(fā)的全球首創(chuàng)中草藥基因測序專業(yè)智能鑒定儀通過驗收。據(jù)悉，該儀器可實現(xiàn)一站式序列處理，簡化了繁瑣的生物信息流程，可準確、快速、穩(wěn)定鑒定中草藥樣品。

在測序儀推出后，華大基因也在尋求產(chǎn)品的市場化。除積極推進審批程序外，華大基因也在通過于國內外的科研合作將測序儀推向國際，目前已經(jīng)于泰國、南非在內的22個國家簽訂協(xié)議。

針對國內市場，除了積極參與各類器械論壇和展會，華大智造也在2019年6月舉辦了測序技術和應用高峰論壇，希望為自家測序儀尋找更多潛在客戶。

我們還注意到華大基因自2017年開始頻繁向眾多華創(chuàng)系公司投資：

數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)知識庫

投資的一方面是進行產(chǎn)品布局，另外一方面也可能是希望推薦國產(chǎn)測序儀的產(chǎn)業(yè)化。此外，華大智造測序平臺的相關測序組件也在陸續(xù)發(fā)布中。

2018年1月8日，華大智造和10X Genomics公司同時宣布，BGISEQ－500RS與10X Genomics設備的linked reads技術和單細胞轉錄組建庫技術兼容。

2019年3月2日，華大智造在2019年Advances in Genome Biology and Technology上發(fā)布最新的堿基識別技CoolNGS。這是一項全新的堿基識別技術，在測序過程使用未標記的核糖核酸與四色熒光標記來識別堿基，從而獲得無損堿基。這一技術將極大提升測序讀長與精準度，對測序技術在各領域的應用有著至關重要的推進作用。

5月27日，華大智造發(fā)布其自主研發(fā)的國產(chǎn)FPGA生信分析加速器－MegaBOLT。該加速器極大降低基因測序分析時間，在有效提高基因數(shù)據(jù)分析效率的同時，也注重使用體驗及上游測序的整合。

6月15日，華大基因在歐洲人類遺傳學大會（ESHG 2019）上發(fā)布了“高清”組裝基因組解決方案及標準，該方案及標準基于華大智造自主測序技術DNBSEQTM和stLFR，此次公布的高精度基因組測序數(shù)據(jù)標準為：Contig N50＞106，Scaffold N50＞107，組裝全基因組數(shù)據(jù)＞6G，簡稱為“676”標準。

除了高通量測序，華大智造也在試圖進軍體外診斷的其他領域。

2018年1月24日，華大智造與羅湖醫(yī)院就“遠程超聲診斷“科研及應用達成合作。這次合作進一步完善了羅湖醫(yī)院的遠程醫(yī)療配套設施，也是華大智造遠程超聲產(chǎn)品走出市場的第一步。

4月11日，華聲醫(yī)療與華大智造在第79屆中國國際醫(yī)療器械（春季）博覽會上正式簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議。雙方將共同開發(fā)一款遠程超聲診斷系統(tǒng)GIUS－R3，華大智造將負責系統(tǒng)的整體規(guī)劃與產(chǎn)品實現(xiàn)，華聲醫(yī)療則負責系統(tǒng)中的超聲模塊。

2019年4月18日－21日，華大基因質譜7項研發(fā)進展在第一屆中國生物物理學會代謝組學分會年會上首次公開亮相，7項最新研發(fā)成果包括人體抗生素殘留檢測、兒茶酚胺及其代謝物檢測、132種尿液代謝物定量檢測等。

這些舉動來看，華大基因的“智造”可能并不局限高通量測序儀及其組建，而是希望圍繞體外診斷和生命科學，將華大智造打造成IVD領域的上游制造商。根據(jù)公開資料，華大智造于2019年5月完成了中信金石、松禾資本 、東證資本參與的A輪融資，募資金額2億元。此前還有媒體報道華大基因計劃拆分華大智造赴港上市，Pre－IPO估值330億元。

在半年報中，華大基因這樣描繪自己的未來戰(zhàn)略。

第一，全球化布局被多次提起，目前已經(jīng)在中國內地、亞太、歐洲及美洲設有分支機構。華大基因想利用現(xiàn)有科研、技術、市場、資源優(yōu)勢，覆蓋貫穿組學的多技術和大數(shù)據(jù)平臺，進一步擴張并深化全球市場布局。

第二，建設生命科學數(shù)據(jù)庫是下一步的重點任務，建成世界領先的生命科學數(shù)據(jù)庫、新型疾病控制服務平臺，提高公司的核心競爭力，成為基因科技應用領域的行業(yè)領導者。

第三，在產(chǎn)業(yè)鏈上進行業(yè)務延伸，覆蓋大數(shù)據(jù)開發(fā)、生物智能、全基因組診斷、腫瘤早篩、基因治療、細胞治療、免疫治療、新藥研發(fā)、合成生物學等多領域。

貝瑞基因：擴展上下游業(yè)務，但腫瘤

2018年，貝瑞基因實現(xiàn)營業(yè)總收入14．40億元，同比上升22．93％；實現(xiàn)歸屬于上市公司股東凈利潤2．68億元，同比上升15．18％。基因檢測分為醫(yī)學產(chǎn)品及服務和基礎科研服務。

公司的醫(yī)學產(chǎn)品及服務分為醫(yī)療檢測服務、試劑銷售和設備銷售；醫(yī)療檢測服務主要分為遺傳學和腫瘤學兩個應用方向。在五大業(yè)務板塊中，檢測服務營收占比53．35％，實際銷售占比27．89％，基礎科研服務占比9．13％，設備銷售占比5．23％，其他業(yè)務營收占比為4．39％。

在研發(fā)方面，貝瑞基因2018年研發(fā)投入為9127萬元，這些資金投入了5個項目，主要圍繞遺傳疾病的“無創(chuàng)式”整體解決方案。此外，貝瑞基因還通過加強資本運作積極布局基因檢測全產(chǎn)業(yè)鏈。

其主要方向包括覆蓋生命周期的遺傳疾病檢測和腫瘤學檢測業(yè)務由晚期檢測診斷向早期、極早期篩查領域延伸并構建以大數(shù)據(jù)為核心的中國人群致病基因信息庫。結合公司的一系列動作，我們推測腫瘤業(yè)務是貝瑞基因下一戰(zhàn)略重心。

2017年8月，貝瑞基因腫瘤事業(yè)部宣布獨立運營，和瑞基因成立。同年11月，和瑞基因融資8億元人民幣，在貝瑞基因以及專業(yè)投資機構的共同投資下，和瑞基因結合了“技術＋渠道＋資本”等多方面優(yōu)勢，完整地延續(xù)了貝瑞基因原有的腫瘤業(yè)務，繼承了貝瑞基因腫瘤早篩早治的意志。

2018年4月22日，和瑞基因聯(lián)合國家肝癌科學中心／海軍軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院，南方醫(yī)科大南方醫(yī)院共同發(fā)起的全國多中心、前瞻性萬人隊列肝癌極早期預警標志物篩查項目正式啟動。這一計劃標志著中國肝癌防控開創(chuàng)性地進入到極早期防控和臨床驗證的階段，有望極大地提高肝癌、尤其是早期肝癌的診斷水平，從而提升中國廣大肝病患者的生存質量。

同年9月，國家肝癌科學中心的陳磊教授代表課題組在CSCO上公布PreCar（Prospective suRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma）項目先導試驗的成果。數(shù)據(jù)顯示，在特異性95％的情況下，肝癌檢測靈敏度超過了90％；即使把特異性標準設置在99％，靈敏度也達到了87％。這標志著和瑞基因PreCar肝癌早篩項目實驗數(shù)據(jù)取得階段性優(yōu)勢。

2019年3月，貝瑞基因CEO兼和瑞基因董事周代星博士在第四屆中美醫(yī)院管理研討會暨首屆C3中美健康大會上再次宣布了PreCar肝癌早篩項目重大突破。數(shù)據(jù)顯示，在肝硬化患者和肝癌患者的對照組檢測試驗中，在特異性100％的情況下，肝癌的檢測靈敏度超過97％。這一結果標志著PreCar肝癌早篩項目成功構建基于NGS的肝硬化、肝癌的分類模型。

該模型能夠利用通過血漿標志物測序得到的特征有效地區(qū)分肝硬化患者與肝癌患者，并準確篩查出發(fā)生癌變的肝硬化患者。確定早診早篩分子標志物和檢測方法無疑是腫瘤早篩的關鍵環(huán)節(jié)，此次公布的試驗成果讓我國在肝癌早診領域的探索向前邁出一大步。

2019年9月，和瑞基因與上海胸科醫(yī)院達成合作 成立首個大規(guī)模胸部腫瘤精準醫(yī)學研究中心。該中心將充分發(fā)揮各自在臨床資源和基因檢測、大數(shù)據(jù)分析上的優(yōu)勢，通過有效結合高質量的臨床信息和基因信息，進行胸部腫瘤精準治療臨床研究和前沿科學研究，并以科研帶動臨床轉化和技術產(chǎn)出，讓腫瘤患者盡早從個性化精準醫(yī)療服務中獲益。據(jù)悉，這將是國內首個大規(guī)模胸部腫瘤精準研究中心。

除了與醫(yī)院的合作外，和瑞基因還進行了藥企合作的探索。2019年3月，和瑞基因于阿斯利康達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，雙方將就BRCA檢測進行聯(lián)合，為BRCA基因突變患者能獲得更科學、個性化的精準治療提供更大的平臺。

更重要的是，2019年7月7日，貝瑞基因宣布其 NextSeq CN500基因測序儀的適用范圍已完成變更，成為可以落地醫(yī)療機構，且可以即刻開展大規(guī)模臨床基因檢測的NGS（二代測序技術，next generation sequencing）通用型平臺。該儀器在臨床上可用于與國家藥品監(jiān)督管理部門批準的體外診斷試劑以及儀器配套的隨機軟件配合檢測，且不用于人類全基因組的測序或從頭測序”。

該適用范圍的變更，被國內基因測序行業(yè)譽為里程碑式的事件，對貝瑞基因的腫瘤業(yè)務來說也是極大的利好�！斑@次獲批是對基因檢測技術在臨床應用的巨大推動，也意味著NextSeq CN500已跨越NIPT進入更多疾病的領域�！必惾鸹�因董事長高揚博士表表示。

依靠NIPT業(yè)務，貝瑞基因在短短7年之內完成了從成立到上市，深耕醫(yī)學領域的貝瑞基因是NGS領域最具影響力的企業(yè)。當NIPT市場成熟之后，貝瑞基因選擇了更大的腫瘤檢測市場作為下一城池。