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一波未平一波又起的纈沙坦事件,NMPA、FDA、EMA對(duì)亞硝胺雜質(zhì)如何管理?

2019年9月13日,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布聲明稱(chēng),一些雷尼替丁藥物(包括Zantac等為人熟知的治療胃潰瘍藥品)含有一種稱(chēng)為N-亞硝基二甲胺(NDMA)的亞硝胺雜質(zhì)。同日,歐洲藥品管理局(EMA)的執(zhí)行董事也發(fā)表聲明,要求人類(lèi)藥物委員會(huì)(CHMP)提供指導(dǎo)如何避免人用藥物中的亞硝胺的方法,并表示在一家公司的吡格列酮和雷尼替丁樣品中檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)。目前,F(xiàn)DA和EMA已經(jīng)開(kāi)始在美國(guó)和歐盟范圍內(nèi)對(duì)雷尼替丁進(jìn)行審查。

這次在雷尼替丁中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)NDMA并不讓人感到陌生,它正是一年前引發(fā)華海纈沙坦巨大風(fēng)波中的主角。

華海纈沙坦事件回顧

2018年,華海因生產(chǎn)的纈沙坦原料藥中發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)NDMA,引發(fā)EMA和FDA調(diào)查。7月5日EMA發(fā)布召回公告,表示獲知華海川南工廠生產(chǎn)的纈沙坦中檢測(cè)出NDMA雜質(zhì),隨機(jī)抽檢雜質(zhì)含量為3.4-122 ppm,平均值為66.5ppm。根據(jù)ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議)指導(dǎo)原則M7為限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)而對(duì)藥物中DNA活性(誘變性)雜質(zhì)進(jìn)行的評(píng)估和控制,認(rèn)為該雜質(zhì)水平需引發(fā)警惕。FDA則于7月底至8月初對(duì)華海川南工廠進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查,9月28日將其列入進(jìn)口禁令66-40。

根據(jù)FDA警告信,筆者梳理出一條華海纈沙坦NDMA問(wèn)題的時(shí)間線,見(jiàn)下表

一波未平一波又起的纈沙坦事件,NMPA、FDA、EMA對(duì)亞硝胺雜質(zhì)如何管理?

[ ]:FDA警告信中隱藏信息,參考華海藥業(yè)的翻譯文件補(bǔ)齊

華海表示,發(fā)現(xiàn)NDMA雜質(zhì)時(shí),各國(guó)監(jiān)管部門(mén)尚未對(duì)該雜質(zhì)制定可接受控制限度的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),其纈沙坦現(xiàn)行工藝分別于2012年、2013年經(jīng)過(guò)了EMA和FDA批準(zhǔn),符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。

但FDA提醒,通用行業(yè)規(guī)范可能并不總與CGMP要求保持一致,企業(yè)需要對(duì)其生產(chǎn)藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)。ICH M7提示,變更原料藥生產(chǎn)工藝時(shí),變更評(píng)估要確定是否會(huì)導(dǎo)致任何新的誘變雜質(zhì)或已知誘變雜質(zhì)更高的接受標(biāo)準(zhǔn)。FDA與制造商密切合作,解決產(chǎn)品中的雜質(zhì)問(wèn)題,增加緊缺藥物供應(yīng)。

一波未平一波又起的纈沙坦事件,NMPA、FDA、EMA對(duì)亞硝胺雜質(zhì)如何管理?

亞硝酸化合物

在2018年6月之前,NDMA和NDEA不在已確定的沙坦類(lèi)藥物雜質(zhì)中,因此常規(guī)測(cè)試未檢測(cè)到。有些沙坦含有一種特殊的環(huán)結(jié)構(gòu)(四唑環(huán)),在某些條件下,當(dāng)使用某些溶劑、試劑和原材料時(shí),合成過(guò)程中可能生產(chǎn)形成亞硝胺雜質(zhì)。此外,當(dāng)制造商在制造過(guò)程中使用了受污染的設(shè)備或試劑也會(huì)導(dǎo)致藥物中存在雜質(zhì)。沒(méi)有四唑環(huán)的其他類(lèi)藥物,如阿齊沙坦、依普羅沙坦和替米沙坦,暫不涉及此風(fēng)險(xiǎn)。

NMDA事件給華海制藥帶來(lái)巨大影響,2017年度,華海藥業(yè)纈沙坦原料藥銷(xiāo)售收入為3.28億元,纈沙坦制劑銷(xiāo)售額為2043萬(wàn)美元。2018年美國(guó)停止進(jìn)口華海生產(chǎn)的纈沙坦原料藥以及用這些原料藥制成的制劑,歐盟也禁止華海藥業(yè)浙江臨海川南工廠產(chǎn)品入境。華海除停產(chǎn)停供帶來(lái)的直接損失外,還將面臨產(chǎn)品召回,客戶賠償以及后續(xù)可能發(fā)生的訴訟費(fèi)用。

同時(shí)受到震蕩的還有超過(guò)百億市值的沙坦類(lèi)藥物市場(chǎng)。華海之后,由于Aurobindo、Mylan、Sandoz、Teva等其他公司成品中也發(fā)現(xiàn)了NMDA或NDEA,引發(fā)了上千批次纈沙坦、氯沙坦、雷尼替丁的召回,造成關(guān)鍵藥物(包括纈沙坦和氯沙坦藥品)短缺,迫使FDA加快和優(yōu)先審查能緩解短缺的新藥或仿制藥申請(qǐng)。2019年3月,F(xiàn)DA優(yōu)先審查和批準(zhǔn)了印度制藥公司Alkem Laboratories Limited的仿制藥Diovan(纈沙坦)。FDA評(píng)估了該公司的制造工藝,確保他們使用了適當(dāng)測(cè)試方法來(lái)證明獲批纈沙坦產(chǎn)品不包含NDMA或NDEA,不存在其他亞硝胺雜質(zhì)形成的已知風(fēng)險(xiǎn)。

各國(guó)管理辦法

NDMA和NDEA(N-亞硝基二乙胺)都是亞硝胺雜質(zhì),經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)確定為動(dòng)物致癌物,目前被列為人類(lèi)可疑遺傳毒性致癌物。EMA引用一篇綜述評(píng)估了亞硝胺雜質(zhì)可能導(dǎo)致的最高癌癥風(fēng)險(xiǎn)(根據(jù)動(dòng)物研究推斷):在10萬(wàn)名患者中,每天以最高劑量服用華海纈沙坦(按雜質(zhì)平均含量66.5ppm計(jì)算),6年后,這些患者中增加了22例可能因NDMA導(dǎo)致的癌癥患者;每天以最高劑量服用4年,可能因NDEA導(dǎo)致的癌癥患者人數(shù)為8名。

2019年1月31日,EMA建議生產(chǎn)沙坦降壓藥的公司審查其生產(chǎn)工藝,以避免產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì),并根據(jù)現(xiàn)行國(guó)際準(zhǔn)則,為NDMA和NDEA設(shè)定了過(guò)渡期臨時(shí)限值。通過(guò)基于動(dòng)物研究中每種雜質(zhì)的最大每日攝入量(NDMA:96.0ng,NDEA:26.5ng),除以每種活性物質(zhì)的最大日劑量,計(jì)算得到限值(見(jiàn)下表)。

一波未平一波又起的纈沙坦事件,NMPA、FDA、EMA對(duì)亞硝胺雜質(zhì)如何管理?

隨后,F(xiàn)DA又在某些氯沙坦產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)了新亞硝胺雜質(zhì),即N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)。根據(jù)初步評(píng)估,暴露于NMBA的患者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加比例與暴露于NDMA的患者相似,但低于暴露于NDEA的風(fēng)險(xiǎn)。2019年2月28日,F(xiàn)DA發(fā)布了血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARBs)中NDMA、NDEA和NMBA雜質(zhì)臨時(shí)限值(見(jiàn)下表)

一波未平一波又起的纈沙坦事件,NMPA、FDA、EMA對(duì)亞硝胺雜質(zhì)如何管理?

歐洲藥品和保健質(zhì)量管理局(EDQM)網(wǎng)站上可查閱歐盟官方藥品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室制定的檢測(cè)沙坦類(lèi)藥物NDMA和NDEA方法*,并可基于這些方法開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證適用于其他API中亞硝胺雜質(zhì)的分析方法。

EMA于2019年9月19日和26日發(fā)布通告要求人用藥上市許可持有人(MAH)在6個(gè)月內(nèi)審查其藥物中存在的亞硝胺污染風(fēng)險(xiǎn),如在藥物中檢測(cè)到亞硝胺,則MAH必須及時(shí)通知EMA,以便采取適當(dāng)?shù)谋O(jiān)管措施。優(yōu)先考慮高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品,在3年內(nèi)解決亞硝胺污染問(wèn)題。FDA也發(fā)布了沙坦類(lèi)和雷尼替丁等藥物中亞硝胺雜質(zhì)的檢測(cè)方法。

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