2019年1月2日，中國(guó)國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布“關(guān)于纈沙坦國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)修訂稿的公示（第二次）”，擬在中國(guó)藥典2015年版二部第1547頁(yè)纈沙坦中增加N－亞硝基二甲胺和N－亞硝基二乙胺限度，分別不得超過(guò)0．3ppm和0．08ppm。2019年8月2日，中國(guó)國(guó)家藥典委員會(huì)再次發(fā)布“關(guān)于纈沙坦、厄貝沙坦和替米沙坦國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂草案的公示”［增訂］【生產(chǎn)要求】，以應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)估以確定形成遺傳毒性雜質(zhì)N－亞硝基二甲胺和N－亞硝基二乙胺等的可能性。公示提出，必要時(shí)，采用適宜的分析方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分析，以確認(rèn)N亞硝基二甲胺和N－亞硝基二乙胺等的含量符合我國(guó)藥品監(jiān)管部門相關(guān)指導(dǎo)原則或 ICH M7指導(dǎo)原則的要求。

即將在2019年12月1日生效的新版《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，其第二十八條指出國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或沒有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按照經(jīng)核準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。2018年11月20日，國(guó)家藥典委員會(huì)制訂《國(guó)家藥典委員會(huì)藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂研究課題管理辦法》（試行），鼓勵(lì)企業(yè)參與藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂，以后國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源之一將會(huì)是藥品生產(chǎn)企業(yè)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樯�產(chǎn)企業(yè)對(duì)其產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究、生產(chǎn)工藝是非常熟悉和了解的，可以積極配合提高國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，提升藥品質(zhì)量。

雜質(zhì)是如何在沙坦類藥物中出現(xiàn)的？

纈沙坦事件后，EMA要求MAH和制造商考慮以下事項(xiàng)：

所用試劑、溶劑、催化劑和起始材料、形成的中間體、雜質(zhì)和降解的組合，在原料藥合成過(guò)程中是否存在亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn)？

是否存在亞硝胺污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)（來(lái)自回收材料，如溶劑、試劑和催化劑、設(shè)備、降解、起始材料或中間體）？

在成品生產(chǎn)和／或整個(gè)保質(zhì)期內(nèi)的儲(chǔ)存過(guò)程中，是否存在生成亞硝胺的可能性？

MAH和制造商應(yīng)通過(guò)測(cè)試相關(guān)原材料、中間體、原料藥或成品的代表性樣品進(jìn)行驗(yàn)證，測(cè)試的批次／樣品數(shù)量應(yīng)科學(xué)合理。目前，已知藥物中亞硝胺雜質(zhì)來(lái)源途徑：

1、 原料藥加工過(guò)程中，某些加工條件下，某些原料、起始原料和中間體存在，可能會(huì)導(dǎo)致亞硝胺的生成，并且這些雜質(zhì)后續(xù)步驟中又未完全清除。存在仲胺或叔胺時(shí)使用亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝酸鹽是形成亞硝胺的潛在原因，目前大多數(shù)確認(rèn)的原料藥亞硝胺污染案例中，亞硝酸鹽和胺被用于同一步驟。但這里還有一種可能，如果亞硝酸鈉在某一步的制備過(guò)程中被最為了反應(yīng)試劑來(lái)使用，盡管經(jīng)過(guò)了廣泛的純化操作，仍有參與被帶入后續(xù)步驟，與胺反應(yīng)生成亞硝胺雜質(zhì)。由于不能完全排除亞硝酸鹽從一個(gè)步驟到下一個(gè)步驟的轉(zhuǎn)移，如果合成的任何步驟中存在胺，使用亞硝酸鈉（或其他亞硝酸鹽來(lái)源）的所有過(guò)程都應(yīng)考慮產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。

2、 在生產(chǎn)過(guò)程中使用受污染的原料后，回收溶劑、試劑和催化劑有生成亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)。回收材料（如溶劑、試劑和催化劑）通常外包給第三方，在某些情況下，第三方回收機(jī)構(gòu)未收到關(guān)于其處理的材料的足夠具體信息，并在非專用設(shè)備中執(zhí)行常規(guī)回收過(guò)程。如果在客戶之間沒有充分清潔設(shè)備，或者沒有采取避免亞硝胺生成的預(yù)防措施，就可能導(dǎo)致來(lái)自不同來(lái)源或過(guò)程的溶劑、試劑和催化劑的交叉污染。

3、 受污染的起始材料，包括原料或中間體，帶來(lái)亞硝胺。

4、 起始材料、中間體和藥物的降解，包括與殘留NaNO2或其它亞硝化劑反應(yīng)引發(fā)的降解。在成品配制或貯存期間也可能發(fā)生這種情況。

5、使用特定包裝材料。一MAH觀察到吸塑包裝中的成品發(fā)生亞硝胺污染。假設(shè)含有硝化纖維印刷材料的封口鋁箔能夠與油墨中的胺反應(yīng)生成亞硝胺，并在特定包裝過(guò)程中轉(zhuǎn)移至產(chǎn)品中。

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作者簡(jiǎn)介