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一波未平一波又起的纈沙坦事件,NMPA、FDA、EMA對(duì)亞硝胺雜質(zhì)如何管理?

2019年1月2日,中國(guó)國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布“關(guān)于纈沙坦國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)修訂稿的公示(第二次)”,擬在中國(guó)藥典2015年版二部第1547頁(yè)纈沙坦中增加N-亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺限度,分別不得超過(guò)0.3ppm和0.08ppm。2019年8月2日,中國(guó)國(guó)家藥典委員會(huì)再次發(fā)布“關(guān)于纈沙坦、厄貝沙坦和替米沙坦國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂草案的公示”[增訂]【生產(chǎn)要求】,以應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)估以確定形成遺傳毒性雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺等的可能性。公示提出,必要時(shí),采用適宜的分析方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分析,以確認(rèn)N亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺等的含量符合我國(guó)藥品監(jiān)管部門相關(guān)指導(dǎo)原則或 ICH M7指導(dǎo)原則的要求。

即將在2019年12月1日生效的新版《中華人民共和國(guó)藥品管理法》,其第二十八條指出國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或沒有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)按照經(jīng)核準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。2018年11月20日,國(guó)家藥典委員會(huì)制訂《國(guó)家藥典委員會(huì)藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂研究課題管理辦法》(試行),鼓勵(lì)企業(yè)參與藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂,以后國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源之一將會(huì)是藥品生產(chǎn)企業(yè)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)樯a(chǎn)企業(yè)對(duì)其產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究、生產(chǎn)工藝是非常熟悉和了解的,可以積極配合提高國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn),提升藥品質(zhì)量。

雜質(zhì)是如何在沙坦類藥物中出現(xiàn)的?

纈沙坦事件后,EMA要求MAH和制造商考慮以下事項(xiàng):

所用試劑、溶劑、催化劑和起始材料、形成的中間體、雜質(zhì)和降解的組合,在原料藥合成過(guò)程中是否存在亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn)?

是否存在亞硝胺污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)(來(lái)自回收材料,如溶劑、試劑和催化劑、設(shè)備、降解、起始材料或中間體)?

在成品生產(chǎn)和/或整個(gè)保質(zhì)期內(nèi)的儲(chǔ)存過(guò)程中,是否存在生成亞硝胺的可能性?

MAH和制造商應(yīng)通過(guò)測(cè)試相關(guān)原材料、中間體、原料藥或成品的代表性樣品進(jìn)行驗(yàn)證,測(cè)試的批次/樣品數(shù)量應(yīng)科學(xué)合理。目前,已知藥物中亞硝胺雜質(zhì)來(lái)源途徑:

1、 原料藥加工過(guò)程中,某些加工條件下,某些原料、起始原料和中間體存在,可能會(huì)導(dǎo)致亞硝胺的生成,并且這些雜質(zhì)后續(xù)步驟中又未完全清除。存在仲胺或叔胺時(shí)使用亞硝酸鈉(NaNO2)或其他亞硝酸鹽是形成亞硝胺的潛在原因,目前大多數(shù)確認(rèn)的原料藥亞硝胺污染案例中,亞硝酸鹽和胺被用于同一步驟。但這里還有一種可能,如果亞硝酸鈉在某一步的制備過(guò)程中被最為了反應(yīng)試劑來(lái)使用,盡管經(jīng)過(guò)了廣泛的純化操作,仍有參與被帶入后續(xù)步驟,與胺反應(yīng)生成亞硝胺雜質(zhì)。由于不能完全排除亞硝酸鹽從一個(gè)步驟到下一個(gè)步驟的轉(zhuǎn)移,如果合成的任何步驟中存在胺,使用亞硝酸鈉(或其他亞硝酸鹽來(lái)源)的所有過(guò)程都應(yīng)考慮產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。

2、 在生產(chǎn)過(guò)程中使用受污染的原料后,回收溶劑、試劑和催化劑有生成亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)。回收材料(如溶劑、試劑和催化劑)通常外包給第三方,在某些情況下,第三方回收機(jī)構(gòu)未收到關(guān)于其處理的材料的足夠具體信息,并在非專用設(shè)備中執(zhí)行常規(guī)回收過(guò)程。如果在客戶之間沒有充分清潔設(shè)備,或者沒有采取避免亞硝胺生成的預(yù)防措施,就可能導(dǎo)致來(lái)自不同來(lái)源或過(guò)程的溶劑、試劑和催化劑的交叉污染。

3、 受污染的起始材料,包括原料或中間體,帶來(lái)亞硝胺。

4、 起始材料、中間體和藥物的降解,包括與殘留NaNO2或其它亞硝化劑反應(yīng)引發(fā)的降解。在成品配制或貯存期間也可能發(fā)生這種情況。

5、使用特定包裝材料。一MAH觀察到吸塑包裝中的成品發(fā)生亞硝胺污染。假設(shè)含有硝化纖維印刷材料的封口鋁箔能夠與油墨中的胺反應(yīng)生成亞硝胺,并在特定包裝過(guò)程中轉(zhuǎn)移至產(chǎn)品中。

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作者簡(jiǎn)介

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