新冠疫情在全球的蔓延仍沒有結束的跡象。在全球總體趨向6％的死亡率背后，一大“幫兇”正是來自人體免疫系統(tǒng)過度激活導致的“細胞因子風暴”。

研究者們發(fā)現(xiàn)，部分患者被新冠病毒感染后，會迅速激活其自身的免疫細胞，產(chǎn)生GM－CSF和IL－6等因子。這些因子會進一步激活炎癥性單核細胞和淋巴細胞，產(chǎn)生更多炎癥因子，從而在患者體內(nèi)形成“炎癥風暴”，導致嚴重的肺部免疫損傷，甚至危及生命。

在研發(fā)抗新冠病毒的藥物及疫苗之外，各大藥企也紛紛發(fā)力抗細胞因子風暴藥物研究，以期能與藥物聯(lián)合治療新冠病毒患者。

5月28日，剛剛參加完第五屆易貿(mào)生物產(chǎn)業(yè)大會的天境生物CEO申華瓊，仍要兼顧著國外的會議。這一天，天境生物又將迎來“抗疫”的新進展。當晚8點半，天境生物將討論TJM2單抗在治療新冠肺炎伴發(fā)的細胞因子釋放綜合癥（CRS）中第一部分臨床研究的中期結果。

事實上，TJM2并非天境生物今年唯一有重大進展的創(chuàng)新藥管線。成立于2016年的天境生物，在放眼全球的發(fā)展道路上有著自己的獨特定位。依靠著“快速產(chǎn)品上市”和“快速概念驗證”的雙輪策略驅動，其通過自主研發(fā)和全球合作等多元化模式搭建起了數(shù)十個中國以及全球創(chuàng)新藥管線，聚焦腫瘤免疫和自身免疫性疾病。

“中國管線”可快速面向市場，“全球管線”則具有突破性潛力。對于聚焦科學創(chuàng)新的天境生物而言，在短短4年之內(nèi)， 即迎來一個具有里程碑意義的2020年——除了年初在美國納斯達克上市，申華瓊在接受億歐大健康專訪時還表示，下半年，天境生物的諸多創(chuàng)新藥管線也將陸續(xù)迎來重大進展。

爭分奪秒，奮戰(zhàn)細胞因子風暴

自新冠疫情在中國四處肆虐開始，天境生物就一直在密切關注新冠病毒的發(fā)展。當細胞因子風暴這一“死亡幫兇”逐漸浮出水面之時，天境生物立即采取行動對公司的候選藥物進行篩選和評估，目光最終鎖定在候選藥物TJM2身上。

在此次新冠疫情中，COVID－19患者體內(nèi)出現(xiàn)的細胞因子風暴是導致病情由早期輕癥轉為重癥乃至危癥的重要節(jié)點。針對細胞因子風暴的發(fā)生機制，中國科技大學生命科學與醫(yī)學部魏海明教授的研究表明，IL－6和GM－CSF是引發(fā)COVID－19患者炎癥風暴中的兩個關鍵炎癥因子。

因此，只要阻斷IL－6和GM－CSF，便有潛力阻斷COVID－19患者體內(nèi)的細胞因子風暴。天境生物的TJM2便是一個靶向GM－CSF（人粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子）的人源化單克隆抗體。

據(jù)申華瓊介紹，相較于IL－6，GM－CSF好比處于細胞因子炎癥風暴上游端的開關。它能促進炎癥性巨噬細胞（M1）的分化和激活，進而產(chǎn)生一系列炎性細胞因子如腫瘤壞死因子TNF， 以及白細胞介素IL－1，IL－6，IL－12和IL－23，引發(fā)炎癥反應。因此，只要阻斷GM－CSF，IL－6亦能有所下降。

在前期的研發(fā)中，TJM2的確具有此項作用，但面對全新的新冠肺炎，一切仍需要試驗數(shù)據(jù)來驗證。很快，TJM2新冠肺炎項目在天境生物內(nèi)部啟動了。申華瓊形容那時仿佛處于“戰(zhàn)斗”狀態(tài)：“我們每延遲一秒，對于病人來說都是一種煎熬�！边h程溝通，組建科研團隊，投入大量研發(fā)經(jīng)費，天境生物的中美團隊24小時與時間賽跑。

隨著中國疫情逐漸得到控制，天境生物將開發(fā)TJM2治療細胞因子風暴的研究聚焦在了美國，并開啟相關臨床試驗。“在FDA批準的同一天，美國中心倫理委員會也批準了，我們爭分奪秒，第二天就開始入組患者�！鄙耆A瓊說。

在與美國FDA充分溝通后，天境生物在美國開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、三臂臨床研究，以“減少重癥病情惡化百分率”作為一個非常重要的指標。

作為全球第一個用GM－CSF抗體治療COVID－19的隨機雙盲臨床試驗，其第一部分是在24例患者中評估TJM2的安全性和耐受性。申華瓊表示：“為了研究的嚴密性，我們通過安全數(shù)據(jù)委員會對第一部分的數(shù)據(jù)進行分析，主要專注于安全數(shù)據(jù)，而有效性我們會在第二部分研究完成后公布�！�

5月28日，天境生物公布了研究第一部分的結果。結果顯示，雙盲研究發(fā)現(xiàn)臨床改善與某些疾病相關細胞因子的水平降低存在相關趨勢。而經(jīng)過全面審查和分析，數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會表示，天境生物可以按計劃開始研究的第二部分并可適當放入寬組標準，包括藥物劑量可以由原先的3毫克／公斤增加至6毫克／ 公斤，以評估療效、安全性和細胞因子水平。

申華瓊透露，預計今年第三季度就會完成該項研究，如果臨床試驗獲肯定結果，天境生物將會與FDA溝通并加快推進該藥物上市。

“盡管我們的臨床試驗尚未在中國開展，但中國相關部門同樣非常關切研究進展，我們也已和相關機構做了充分溝通。在獲得一定安全數(shù)據(jù)以后，我們也會利用已有的數(shù)據(jù)回中國開展研究，應對秋季可能出現(xiàn)的新一波疫情。與此同時，我們也在準備生產(chǎn)，以滿足應急情況下患者對該藥的需求�！鄙耆A瓊說道。

CD47一夜成名，TJC4角逐“同類最優(yōu)”

事實上，在開發(fā)應對此次新冠疫情的藥物上，天境生物并非打無準備之戰(zhàn)。

原本，TJM2便是天境生物研發(fā)擬用于治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病的藥物。而基于相同的機制，天境生物亦計劃通過合作，共同探索TJM2在減少或預防與CAR－T治療相關的細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性方面的療效。只不過，疫情讓天境生物在細胞因子釋放綜合征（CRS）上先有了其他的嘗試。

如果說TJM2碰上新冠肺炎是一個“巧合”，那么其臨床試驗能快速推進至下一階段，則得益于天境生物在開發(fā)免疫治療藥物領域的深耕。

自成立之初，天境生物就針對腫瘤免疫和自身免疫類疾病領域，專注研發(fā)具有“全球首創(chuàng)”及“同類最優(yōu)”潛力的創(chuàng)新生物藥。申華瓊表示：“天境生物的研發(fā)團隊，如創(chuàng)始人臧敬五、首席科學官郭炳詩等均扎根免疫治療領域多年，所以成立之時我們就決定只做自己最擅長、并最具創(chuàng)新性的藥物，集中領域打‘殲滅戰(zhàn)’而不是‘游擊戰(zhàn)’�！�

如何研發(fā)最具創(chuàng)新性的藥物？當大多數(shù)公司更多考慮在臨床階段的差異化，即做不同的適應癥之時，天境生物選擇了“另辟蹊徑”，在早期靶點選擇和分子篩選上便尋求差異化。而這正是天境生物自主研發(fā)的核心概念。

近年來，腫瘤免疫學領域基礎研究和科學技術進展突進，使其成為繼手術、放化療之后第四種有效治療腫瘤的方法。其中，免疫檢查點抑制劑成了治療熱點，三個主要靶位點為PD－1、CTLA－4和PD－L1。

不過，因免疫檢查點抑制劑單藥治療響應率有限，近幾年，先天免疫系統(tǒng)藥物的研究，也進入了科學家們的視線。其中，便有今年因吉利德收購Forty Seven而一時被推到聚光燈下的靶點CD47。