腫瘤NGS“融資王”GRAIL申請上市!
2020年的美股市場,注定有腫瘤NGS一筆。國內(nèi)的頭部企業(yè)泛生子和燃石醫(yī)學(xué)都已經(jīng)在今年登陸納斯達(dá)克。而現(xiàn)在,腫瘤NGS“融資王”GRAIL也來了。
背靠測序巨頭Illumina,左腳踩上腫瘤早篩,右腳踏著液體活檢,GRAIL從一出生就含著金湯匙。而隨后多輪融資總額達(dá)16.9億美元,GRAIL也毫無疑問成為了腫瘤NGS領(lǐng)域“最靚的仔”。
雖然在每年的ASCO、ESMO等重磅會議上,GRAIL都會公布自己最新的進(jìn)展。然而這些零散的信息卻始終無法幫助我們了解GRAIL的全貌。而且從2016年至今,發(fā)展近5年,GRAIL仍然沒有推出自己的產(chǎn)品。人們都很好奇,這家融得巨款的腫瘤NGS早篩企業(yè),究竟做得怎么樣?
如今GRAIL申請上市,我們終于有機(jī)會通過招股書,窺探這家神秘企業(yè)的真實(shí)情況。
GRAIL意為圣杯,要做最有價(jià)值的產(chǎn)品
2016年1月,全球最大的NGS供應(yīng)商Illumina宣布成立GRAIL,目的是希望通過簡單的血液檢測來實(shí)現(xiàn)早期腫瘤篩查。在Illumina的測序技術(shù)支持下,GRAIL將開發(fā)一種通過直接測定血液中的循環(huán)核酸來實(shí)現(xiàn)的全范圍腫瘤篩查檢測。
GRAIL意為圣杯,這個(gè)名字代表著Illumina對它的期望。Illumina的高層認(rèn)為腫瘤學(xué)的圣杯所在就是尋找能夠在早期階段進(jìn)行篩查的解決方案,這也是Illumina為GRAIL定下的目標(biāo)。
而在GRAIL的發(fā)展歷程中,Illumina也一直給予充分的支持,先后參與甚至領(lǐng)投了GRAIL的多輪融資。根據(jù)GRAIL在招股書中的披露,Illumina至今仍然是GRAIL最大的股東,持股比例高達(dá)14.6%。
腫瘤早篩市場面向的是所有人群,巨大的人口基數(shù)決定了GRAIL的市場前景非常廣闊。同時(shí)隨著對腫瘤研究的不斷深入,人們也逐漸意識到,相比于研發(fā)治療方案,如果能在腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期將其攔截,患者的生存率將得到極大的提升。而基因測序技術(shù),也一直被認(rèn)為有可能成為解決腫瘤早篩問題的最后一塊拼圖。
因此有大量腫瘤NGS企業(yè)都入局腫瘤早篩,嘗試解決這一臨床需求。GRAIL是其中的先行者,更是專注者。
很多腫瘤NGS企業(yè)會選擇在開展腫瘤早篩的同時(shí)進(jìn)行腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā),從而實(shí)現(xiàn)更快速的商業(yè)化。而GRAIL則選擇一心突破腫瘤早篩,持續(xù)用大隊(duì)列的臨床研究收集數(shù)據(jù),不斷打磨自己的產(chǎn)品,以至于至今產(chǎn)品還沒進(jìn)入市場。這也導(dǎo)致了GRAIL至今仍然處于無營收狀態(tài),沒有任何產(chǎn)品銷售,也不對外提供任何服務(wù)。
GRAIL耐心,資本似乎比GRAIL更加耐心。
GRAIL的融資歷程
在2016年剛成立時(shí),GRAIL就同時(shí)完成了Illumina領(lǐng)投的1億美元A輪融資。隨后GRAIL又在接下來的幾年中接連完成了自己的B、C、D輪融資,四輪融資的總?cè)谫Y額達(dá)到16.9億美元,換算成人民幣超過100億,堪稱一級市場的“資本收割機(jī)”。
相信GRAIL的投資者,不止包括Illumina和投資機(jī)構(gòu),還包括騰訊、亞馬遜等互聯(lián)網(wǎng)企業(yè),強(qiáng)生、BMS等醫(yī)藥企業(yè)。這些機(jī)構(gòu)和企業(yè)都看中了GRAIL所在的腫瘤NGS早篩賽道,并且相信GRAIL的商業(yè)計(jì)劃,將會使其占領(lǐng)這片市場。
那么拿到巨額資金之后的GRAIL究竟都做了什么?
CCGA研究將連推兩款產(chǎn)品
GRAIL這幾年在做的事情,主要是開展臨床研究來不斷打磨和升級自己的算法。
GRAIL的主要臨床研究
具體來說,GRAIL的臨床研究,主要分為四大項(xiàng)目,CCGA、STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER。
CCGA是GRAIL用于研發(fā)產(chǎn)品的主要臨床研究,而另外三項(xiàng),則是與不同機(jī)構(gòu)合作的前瞻性隊(duì)列。
CCGA研究主要框架
2016年底,GRAIL啟動“循環(huán)游離基因組圖譜”計(jì)劃(CCGA計(jì)劃),通過對病人和健康人群的游離DNA進(jìn)行提取、測序,比較二者之間的差異,為早期診斷提供幫助。
這是GRAIL正式開展的第一項(xiàng)研究計(jì)劃,分為三個(gè)不同的子研究進(jìn)行。三個(gè)子研究呈遞進(jìn)關(guān)系,CCGA-1主要致力于發(fā)現(xiàn)與腫瘤直接相關(guān)的可檢測靶點(diǎn);CCGA-2則擴(kuò)大隊(duì)列,深入到算法的訓(xùn)練和驗(yàn)證中;而現(xiàn)在正在開展的CCGA-3,則是對前兩個(gè)階段的成果,也就是最終呈現(xiàn)出的產(chǎn)品,進(jìn)行更進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。
到目前為止,CCGA項(xiàng)目的前兩項(xiàng)研究已經(jīng)基本完成。研究中納入了接近6700名患者的數(shù)據(jù),包括CCGA研究入組的4487名參與者和STRIVE研究入組的2202名參與者。這些參與者既包括了腫瘤患者,也包括了未患有腫瘤的人群。
CCGA研究的最新成果,已經(jīng)可以達(dá)到超過99%的特異性和55%的敏感性。對于12種高致死率的腫瘤,敏感性還能進(jìn)一步提升至67%。更加重要的是,在超過90%的陽性測試中,GRAIL準(zhǔn)確的識別出了腫瘤信號的定位。
也就是說,從目前為止的研究成果上看,這一研究成果進(jìn)入到臨床診療環(huán)節(jié)后,不僅能夠發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤患者,而且可以實(shí)現(xiàn)較為精準(zhǔn)的腫瘤定位,讓臨床檢驗(yàn)也可以有的放矢。
基于出色的產(chǎn)品質(zhì)量,和腫瘤早篩方面的迫切需求,美國FDA已經(jīng)在2019年5月授予了GRAIL的“多癌種早期檢測產(chǎn)品”突破性設(shè)備稱號。
而現(xiàn)在,這個(gè)產(chǎn)品也有了自己的名字。這款以LDT方式運(yùn)行的腫瘤早篩產(chǎn)品被GRAIL定名為“Galleri”。根據(jù)GRAIL的計(jì)劃,他們將在2021年正式以LDT(臨床實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目)方式推出Galleri。
除了Galleri之外,CCGA研究的成果還被GRAIL轉(zhuǎn)化成了另外一款產(chǎn)品,DAC(diagnostic aid for cancer test)。
相比于Galleri,DAC切入的診療環(huán)節(jié)相對靠后,主要用于加快未確診腫瘤患者的確診過程。按照GRAIL招股書中的預(yù)測,在超過1200萬名患者中,有1000萬人會接受侵入性檢查或是耗時(shí)較長的臨床檢驗(yàn)過程。這些檢查會對患者造成身體上的損傷,或是延誤治療。而DAC產(chǎn)品的推出,將幫助臨床醫(yī)生,以更高的效率實(shí)現(xiàn)腫瘤患者的確診。GRAIL預(yù)計(jì)會在2021年下半年同樣以LDT模式將DAC推向市場。
總體來看CCGA研究的價(jià)值已經(jīng)在GRAIL的商業(yè)模式中得到了體現(xiàn)。CCGA研究收集的數(shù)據(jù)成為了GRAIL研究框架中的數(shù)據(jù)基礎(chǔ),同時(shí)在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,已經(jīng)轉(zhuǎn)化出了兩款產(chǎn)品,并都將在2021年被推向市場。
換句話來說,2020年應(yīng)該會是GRAIL最后一個(gè)沒有收入的財(cái)年。
三項(xiàng)前瞻性臨床研究同時(shí)開展
在CCGA之后,GRAIL又接連開展了STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER三項(xiàng)前瞻性臨床研究,從健康受試者的中出發(fā),通過長期的跟蹤隨訪,進(jìn)一步驗(yàn)證自己的產(chǎn)品算法。
2017年4月,GRAIL聯(lián)同梅奧診所和Sutter Health,開啟了自己雄心勃勃的STRIVE臨床研究,預(yù)計(jì)招募近12萬名18歲以上的女性,并對每一位參與者進(jìn)行長期跟蹤隨訪。招股書上的數(shù)據(jù)顯示,STRIVE研究于2017年2月開始入組,到2018年11月完成入組時(shí),共招募了接近10萬名女性參與者。這些參與者會在長達(dá)30個(gè)月的隨訪過程中,接受定期的乳房X光檢查,并在檢查的同時(shí)抽血保存樣本。
GRAIL在最初設(shè)計(jì)的STRIVE研究野心更大,入組人數(shù)達(dá)到12萬人,并且隨訪時(shí)長長達(dá)五年。雖然最終稍微縮水,但仍不影響STRIVE成為最大的乳腺癌早篩隊(duì)列研究之一。
目前為止GRAIL尚未報(bào)告STRIVE的臨床研究結(jié)果,但是STRIVE的部分?jǐn)?shù)據(jù)被用于了CCGA研究中。從前文提到的數(shù)據(jù)中看,約占目前CCGA研究數(shù)據(jù)量的1/3。
2019年初,GRAIL又與倫敦大學(xué)等機(jī)構(gòu)合作,啟動SUMMIT計(jì)劃。該計(jì)劃原本預(yù)計(jì)在英國招募5萬名50-77歲,尚未患有腫瘤的受試者。而在招股書中披露的研究計(jì)劃中,SUMMIT研究的預(yù)計(jì)入組人數(shù)也發(fā)生了一定程度的縮水,降低到了25000人。參與者會在前三年接受每年一次血液樣本采集,兩年的年度隨訪,以及通過國家衛(wèi)生登記的長期隨訪。
從2019年4月該計(jì)劃正式開展至今,16個(gè)月的時(shí)間中只有11639名參與者入組。比較特別的是,SUMMIT研究的參與者中,有其中一半人要有吸煙史,因此此項(xiàng)研究可能更加專注于肺癌相關(guān)的早篩。
2019年12月,GRAIL啟動了自己的第四項(xiàng)臨床研究,PATHFINDER。這項(xiàng)前瞻性臨床研究旨在為Galleri提供更多的臨床證據(jù),預(yù)計(jì)招募6200名參與者。至8月31日,這項(xiàng)試驗(yàn)只招募到了2585名參與者。
GRAIL自己也在招股書中坦言,SUMMIT和PATHFINDER研究入組較慢,一定程度上受到了新冠疫情的影響。
大規(guī)模、長周期的臨床研究確實(shí)會帶來更多入組和隨訪上的不確定性。雖然GRAIL為了提高臨床研究的穩(wěn)定性,已經(jīng)選擇了合作伙伴來共同推進(jìn)這一過程,但在實(shí)際操作中,我們也確實(shí)看到GRAIL最終的研究情況和最初的研究設(shè)計(jì)略有差異。對于同樣準(zhǔn)備開展大隊(duì)列臨床研究的研究者們來說,這可能意味著這一類臨床研究的預(yù)期需要適當(dāng)調(diào)低。
但是總體而言,GRAIL的幾項(xiàng)前瞻性臨床研究還是為自己的產(chǎn)品提供了更多用于研究和學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù),并能在未來研究完成后,提供更多臨床證據(jù)上的支持。
巨額研發(fā)支出是GRAIL的必經(jīng)之路
正如我們前文所言,目前為止GRAIL仍然沒有任何營收。其通過融資獲得的大量資金,大多都被投入到了臨床研究中。
GRAIL部分財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)
由于沒有營收,GRAIL的財(cái)務(wù)表格中,第一項(xiàng)就是營業(yè)費(fèi)用。
與研發(fā)相關(guān)的費(fèi)用主要包括兩部分,直接投入研發(fā)的費(fèi)用,和支付給研發(fā)相關(guān)方的費(fèi)用。2018年GRAIL的研發(fā)開支總計(jì)達(dá)到2.23億美元,而在2019年,隨著CCGA項(xiàng)目的階段性完成,GRAIL的研發(fā)開支發(fā)生了小幅回調(diào),收窄到1.67億美元。2020年上半年的整體開支則與2019年上半年相仿,基本可以預(yù)期,2020年GRAIL全年的虧損規(guī)模,大概率將與2019年持平。
雖然2019年有一定收窄,1.67億美元的研發(fā)開支仍然是一筆巨款。這種巨額開支主要源自GRAIL同時(shí)開展的多項(xiàng)大隊(duì)列臨床研究,和與此相對應(yīng)的數(shù)據(jù)整理和分析工作。
與藥品的臨床試驗(yàn)相比,GRAIL的隨訪間隔較長,也不需要支付高額的藥品費(fèi)用,似乎比較容易控制臨床研究成本。但是GRAIL的臨床研究規(guī)模實(shí)在太大了。動輒數(shù)萬人的臨床研究,再加上長期隨訪帶來的持續(xù)性開支,在未來幾年中,即使GRAIL不再繼續(xù)開展新的臨床研究,僅目前正在開展的幾項(xiàng)臨床研究,就也已經(jīng)奠定了GRAIL在短期之內(nèi)保持高研發(fā)投入的基調(diào)。
但是從另一個(gè)角度上,我們也要分析GRAIL如此巨額的研發(fā)投入是否合理。
首先從策略的角度上,GRAIL首先通過CCGA研究中,對比健康人群和腫瘤患者,研發(fā)早篩產(chǎn)品算法,隨后在更大規(guī)模的前瞻性的隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證算法的準(zhǔn)確性。這一產(chǎn)品研發(fā)路徑的實(shí)現(xiàn)首先是沒有問題的。
其次,關(guān)于隊(duì)列大小的問題。以最大的STRIVE臨床研究為例,STRIVE納入的近10萬參與者,全部是健康人群。GRAIL需要對這些受試者進(jìn)行長期跟蹤,并進(jìn)一步分析在隨訪中新發(fā)乳腺癌的參與者,才能為自己的早篩產(chǎn)品研發(fā)帶來核心價(jià)值。乳腺癌在健康人群中的發(fā)病率不到1%,即使是10萬人的研究隊(duì)列,在長期隨訪中收獲的乳腺癌患者數(shù)據(jù),可能也就只有不到1000例。這樣的規(guī)模對于算法驗(yàn)證來說,將將夠用。
所以并非是GRAIL托大,而是因?yàn)橐婚_始就選擇了腫瘤早篩這條并不好走的路,相應(yīng)的大量臨床研究支出必不可少。
好在有Illumina托底,資本市場也一直比較認(rèn)可。GRAIL才能在如此之大的研發(fā)投入壓力下,一路走到今天。
GRAIL的部分資產(chǎn)情況
從資產(chǎn)情況上看,GRAIL目前的現(xiàn)金儲備還比較充裕,并且負(fù)債率處于低位。即使本次上市無果,在短期之內(nèi)也基本沒有資金短缺方面的壓力。
對于未來的規(guī)劃,GRAIL基本也還是圍繞著當(dāng)前正在進(jìn)行的業(yè)務(wù)。本次融資所得,主要將用于Galleri和DAC兩款產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程和銷售團(tuán)隊(duì)搭建,其余資金則繼續(xù)投入到正在進(jìn)行的研發(fā)項(xiàng)目中。
從招股書中披露的信息來看,GRAIL正處于商業(yè)化的關(guān)鍵時(shí)期。核心研究已經(jīng)初步完成,產(chǎn)品將于明年上市;前瞻性臨床研究逐漸開始為產(chǎn)品研發(fā)提供有效數(shù)據(jù)。
當(dāng)初GRAIL成立時(shí)就曾掀起過一陣腫瘤早篩潮,不知道如今伴隨著GRAIL申請上市,腫瘤NGS早篩是否會再一次迎來熱潮?
隨著GRAIL產(chǎn)品的上市,我們?nèi)缃褚蚕雴柫硗庖粋(gè)問題,腫瘤NGS早篩,終于要迎來商業(yè)化了么?
作者:郝翰
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