PD－1單抗以其廣泛的適用性和臨床價值，成為了近幾年醫(yī)藥行業(yè)的熱點話題。從2018年底開始，四款國產(chǎn)PD－1單抗陸續(xù)上市，逐漸宣告PD－1單抗首輪競爭的終結，產(chǎn)品適應癥擴張的軍備大戰(zhàn)正式開啟。與此同時，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)則開始關注另外一個問題：誰會是下一個PD－1？

很多人將希望寄托在另一個免疫檢查點靶點，CTLA－4身上，因為FDA已經(jīng)伊匹單抗（Ipilimumab）和替西木單抗（Tremelimumab）兩款產(chǎn)品獲美國FDA批準上市。然而從目前為止的臨床情況和銷量上看，CTLA－4可能還難以接替PD－1的寶座地位。

2020年初，吉利德斥資49億美元收購了CD47單抗先驅(qū)Forty Seven，讓這一靶點再次轉(zhuǎn)熱；2020年下半年，天境生物與艾伯維就CD47單抗lemzoparlimab達成了總價值29．4億美元的全球戰(zhàn)略合作，直接將CD47靶點帶回了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的舞臺中央。在最近的SITC（癌癥免疫治療學會年會）2020上，接連幾家公司公布的CD47單抗臨床試驗結果，我們距離CD47單抗的上市，似乎越來越近了。

CD47：下一個PD－1

CD47靶點上一次登上“熱搜”要追溯到幾年前，但當時的熱搜卻不是什么振奮人心的消息。2017年底，Tioma（現(xiàn)更名Arch Oncology）終止了其CD47單抗Ti－061在歐洲的一項實體瘤臨床試驗；2018年底，新基制藥（Celgene）悄然中止了其CD47單抗CC－90002用于治療急性髓性白血�。ˋML）和高風險骨髓增生異常綜合征（MDS）的臨床試驗。接連兩個壞消息讓人們對CD47靶點的價值產(chǎn)生了懷疑，甚至出現(xiàn)了“CD47敗局已定？”這樣的言論。

究其原因，CD47靶點在人體中的分布情況，導致這一靶點的創(chuàng)新藥研發(fā)難度極高。

同為免疫檢查點，CD47和PD－1之間的基礎機理有一定共通性。CD47大量存在于腫瘤細胞的表面，當其與巨噬細胞表面的SIRPα結合時，會釋放出“別吃我”的信號，防止巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。因此阻斷CD47的結合能力之后，巨噬細胞就可以正常的識別腫瘤細胞，將其吞噬、消滅。

這個故事聽起來就像是把PD－1故事中PD－1換成了CD47，PD－L1換成了SIRPα，T細胞換成了巨噬細胞，如出一轍。因此從基礎機理上看，CD47單抗確實有成為下一個PD－1單抗的潛力。

但是與PD－1不同的是，CD47除了在腫瘤表面有廣泛分布之外，人體紅細胞表面同樣廣泛表達CD47。因此如果只是簡單的設計能準確識別靶點的CD47單抗，藥物在靶向腫瘤的同時，還會將紅細胞暴露在巨噬細胞的威脅之下，進而引發(fā)溶血性貧血。CD47靶點的成藥性也因此一直被廣為詬病。其面臨的最大問題，不是藥物的最終療效，而是如何設計抗體，規(guī)避不良反應。

的確，F(xiàn)orty Seven 的magrolimab 差點胎死腹中。在一期爬坡試驗中，在3mg／kg的時候出現(xiàn)了兩個DLT。好在他們吸取教訓，用預激給藥的方法減低了重度貧血的發(fā)生，即所有患者均先接受1mg／kg的初始劑量，然后才開始給予既定的爬坡劑量。2019年底，F(xiàn)orty Seven率先交出了一份漂亮的答卷。在ASH 2019上，F(xiàn)orty Seven公布的1b期臨床試驗結果顯示，在CD47單抗magrolimab與阿扎胞苷聯(lián)合一線治療AML／MDS中，MDS組有12例患者實現(xiàn)了完全緩解（CR），ORR達到92％；AML組有9例CR，ORR為64％。為了減輕藥物的副作用，所有患者均接受了1mg／kg的初始劑量的magrolimab，并隨著劑量遞增，逐步增長到30mg／kg。從當時的統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，所有患者均耐受性良好。

Forty Seven給出的臨床試驗結果無疑是給市場的一針強心劑，意味著CD47靶點非但不是無法成藥，反而有極高的臨床價值。

雖然Forty Seven是第一個給出積極臨床試驗結果的企業(yè)，但卻并不是CD47單抗研發(fā)路上的獨行者。全球正瞄準著CD47單抗的企業(yè)有近20家，其中包括了多家中國創(chuàng)新藥企業(yè)。

TJC4亮相SITC2020，安全性與療效俱佳

SITC2020上，天境生物、信達生物、康方生物等多家中國創(chuàng)新藥企業(yè)給出了自己CD47單抗的答卷。其中剛剛與艾伯維達成合作的天境生物自然成了人們關注的中心，大家都很感興趣，讓艾伯維拿出近30億美元的lemzoparlimab（TJC4）究竟表現(xiàn)如何？

天境生物從創(chuàng)始之初就一直關注CD47靶點，即使在這一靶點不被外界看好的階段也從未放棄。天境生物董事長臧敬五博士曾在與動脈網(wǎng)的對話中表示，由于PD－1／PD－L1和CAR－T的爆紅，創(chuàng)新藥行業(yè)都在關注T細胞相關的療法。所以天境生物四年前就制定了差異化競爭的路線，將自己的目光鎖定在其他免疫細胞和改變腫瘤微環(huán)境相關的新靶點上。而CD47，作為調(diào)控巨噬細胞功能的重要通路之一，自然受到了天境生物的重點關注。

Lemzoparlimab在研發(fā)路上始終保持領先地位。在臨床前實驗中就表現(xiàn)出了與腫瘤CD47的高親和力，并且與紅細胞表面的CD47低限度結合。在臨床前的食蟹猴毒理實驗中，lemzoparlimab在重復給藥高達100mg／kg的高劑量下，依然保持著良好的耐受性。

基于優(yōu)秀的臨床前實驗結果，2019年1月，lemzoparlimab獲得美國FDA臨床試驗許可，并在當年6月完成首例患者給藥；隨后不久，2019年7月，lemzoparlimab的1／2a期臨床試驗申請又被中國國家藥監(jiān)局（CDE）批準，并在次年4月完成首例患者給藥。

Lemzoparlimab的迅猛進展很快被跨國藥企察覺。在艾伯維重金押注之前，默沙東就先向lemzoparlimab拋出了橄欖枝。2019年9月，天境生物與默沙東建立臨床合作伙伴關系。默沙東將自己的PD－1單抗明星產(chǎn)品Keytruda與TJC4一同開展聯(lián)合治療相關的臨床研究。兩代免疫檢查點抑制劑的強強聯(lián)合，著實令人期待。

到如今，TJC4的首個臨床試驗逐漸接近尾聲，也讓我們得以首次窺探其將提供的臨床價值。與Forty Seven選擇從血液瘤入手不同，天境生物直接指向難以攻克的實體瘤，與之正面對壘。在這項1期臨床實驗中，lemzoparlimab繼續(xù)進一步證實了自己在臨床前實驗中驗證過的良好安全性。

1期臨床試驗中的安全性相關數(shù)據(jù)

在沒有任何預激給藥的情況下，lemzoparlimab每周給藥，從最低劑量（1 mg／kg）至最高劑量（30 mg／kg）范圍內(nèi)顯示出良好的耐受性，在所有劑量組中均未觀察到劑量限制性毒性和溶血性貧血。在中至高劑量，lemzoparlimab單劑注射的藥代動力學特征呈線性，無明顯抗原“沉沒效應”。無劑量限制性毒性（DLT）事件發(fā)生。

正如我們此前分析的，在臨床實驗中實現(xiàn)安全性的驗證，對于正處于研發(fā)階段的CD47單抗來說，非常重要。所以lemzoparlimab在1期臨床試驗中表現(xiàn)出的良好安全性可謂是一顆定心丸。

參與臨床試驗患者的治療情況

同時在本次臨床試驗中，TJC4也初步展現(xiàn)出了自己的療效。截止到2020年11月10日，所有患者中已經(jīng)出現(xiàn)了1例PR（部分緩解）、3例SD（疾病穩(wěn)定）。PR的患者為74歲男性，為黑色素瘤患者（肝轉(zhuǎn)移），此前經(jīng)過6個月Opdivo單藥和Opdivo＋Yervoy的聯(lián)合治療。Lemzoparlimab治療第3個周期的第一天出現(xiàn)緩解，目前處于持續(xù)緩解階段。

相較于此前已經(jīng)公布的同類產(chǎn)品結果，lemzoparlimab憑借1期臨床試驗表現(xiàn)出的安全性和初步療效從一眾同類產(chǎn)品中脫穎而出，展現(xiàn)出自己“Best－in－Class”的潛質(zhì)。

雙輪驅(qū)動，加速商業(yè)化進程

發(fā)展至今，天境生物沿著自己選擇的路線，形成了自主研發(fā)＋Licence in的雙輪驅(qū)動發(fā)展模式。

創(chuàng)新藥研發(fā)需要長時間的積累和漫長的臨床試驗過程。天境生物需要一個合適的途徑來保證自己可以在自主研發(fā)的同時，獲取一定的收入以平衡自己長期研發(fā)中的投入。大多數(shù)創(chuàng)新藥企業(yè)都面臨著相同的問題，不同企業(yè)在解決方案的選擇上并不完全一致。有的選擇與其他藥企合作以分攤研發(fā)成本，有的選擇開展仿制產(chǎn)品研發(fā)。天境生物則做出了從外部引入藥物產(chǎn)品的戰(zhàn)術選擇。

憑借自己優(yōu)秀的行業(yè)認知和項目發(fā)掘能力，天境生物瞄準國外創(chuàng)新藥在國內(nèi)外上市的時間差，通過合作引進全球經(jīng)臨床驗證的優(yōu)秀創(chuàng)新藥產(chǎn)品，同時憑借自己在臨床開發(fā)和注冊申報能力上的優(yōu)勢，推動這些產(chǎn)品快速上市。這些引進藥物產(chǎn)品將在短期內(nèi)彌補天境生物自研產(chǎn)品上市周期長的缺點，幫助天境生物更早的進入盈利階段。

天境生物CEO申華瓊博士告訴我們，天境生物在引進產(chǎn)品上的選擇有著一套自己的方法論：“從長遠來講，引進藥物的主要目的是填充我們在自主研發(fā)過程的產(chǎn)品空窗期。在引進藥物的時候，我們會根據(jù)自身特點去選擇與我們的藥物管線相匹配，能在我們的投資組合中體現(xiàn)價值，同時還要可以在較短的時間中在國內(nèi)上市的新藥產(chǎn)品。所以我們在引進目標的選擇上是非常有針對性的�！�

天境生物的管線情況

天境生物的引進產(chǎn)品管線目前都進展順利，五條主要產(chǎn)品管線都已經(jīng)順利進入臨床階段。其中核心產(chǎn)品TJ202是一款潛在同類最佳的產(chǎn)品，針對的多發(fā)性骨髓瘤表面CD38抗原，已經(jīng)進入了Ⅲ期臨床階段。如果研發(fā)進展順利的話，天境生物或?qū)⑼苿覶J202于2021年申請上市。

在自研產(chǎn)品方面，天境生物擁有四個生物藥開發(fā)的先進技術平臺，分別用于研發(fā)單克隆抗體、雙特異性抗體、HyFc融合蛋白和抗體－細胞因子結合物。在產(chǎn)品方面，三個進展較快的產(chǎn)品已經(jīng)在美國開展臨床試驗。

事實上天境生物的自研管線發(fā)展速度本應比現(xiàn)在更快。但是在發(fā)展的過程中，天境生物選擇性剝離了一部分產(chǎn)品管線，比如向樂普醫(yī)療轉(zhuǎn)讓PD－L1單抗，向石藥集團轉(zhuǎn)讓hGLP－1－Fc融合蛋白產(chǎn)品TJ103，以及授權韓國生物技術公司ABL Bio雙特異性抗體項目除大中華區(qū)以外的權益等。

這種抉擇背后，其實與天境生物做高度差異化產(chǎn)品的初心緊密相連。天境生物對外轉(zhuǎn)讓的很多項目，并不是項目本身不好。盡管它們?nèi)匀皇欠浅Ｓ袃r值的項目，但對于天境生物來說，這個項目已經(jīng)與他們自身的定位不再相符，這時就會選擇轉(zhuǎn)讓。

回到lemzoparlimab，目前為止仍然沒有同類產(chǎn)品上市的CD47單抗，無疑是符合天境生物“高度差異化產(chǎn)品”的初心的。如今又展現(xiàn)出明確的安全性和臨床價值，再加上跨國藥企艾伯維在背后支持，lemzoparlimab顯然已經(jīng)成為了CD47單抗賽道上最具前景的產(chǎn)品之一。

對于CD47單抗的一系列競爭才剛剛開始，最終鹿死誰手還猶未可知。從目前的發(fā)展情況上看，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)很有機會在這一靶點上拿下First in Class。目前處于領先桿位的天境生物也將攜lemzoparlimab一同，成為這場競爭中的生力軍，讓中國的創(chuàng)新藥變成世界的創(chuàng)新藥。