近幾日,國(guó)內(nèi)某明星代孕事件一直鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)。受到該事件的影響,國(guó)內(nèi)輔助生殖第一股“錦欣生殖”也在事件爆出當(dāng)天1月18日迎來了猛漲,并連漲3天,截至1月22日,事件已發(fā)酵一周,錦欣生殖周漲幅也超過了26%。

代孕并不等同于輔助生殖(ART),輔助生殖只是代孕必須借助的技術(shù)手段。在輔助生殖技術(shù)加持下,患者夫婦在完成體外受精(IVF)-試管嬰兒后,胚胎會(huì)被移植回提供卵細(xì)胞的母親子宮內(nèi),正常發(fā)育生產(chǎn)。而在這個(gè)過程中,如果胚胎移植到的是第三方女子的子宮內(nèi)孕育,就屬于代孕行為。人類代孕從技術(shù)層面來講,已經(jīng)實(shí)現(xiàn)完全可操作,但是從法律與道德層面來看,代孕在我國(guó)無疑是違法且不被認(rèn)可的行為。

早在2001年,原衛(wèi)生部頒布的《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》,與2003年頒布的《人類輔助生殖技術(shù)與人類精子庫倫理原則》中就明確指出,醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員不得實(shí)施任何形式的代孕技術(shù)。禁止代孕不僅是對(duì)弱勢(shì)婦女、兒童群體利益的保護(hù),同時(shí)也是對(duì)輔助生殖行業(yè)規(guī)范化發(fā)展的一道警鐘。

輔助生殖行業(yè)在中國(guó)是一個(gè)市場(chǎng)化程度與成熟度正在逐步完善的醫(yī)療垂直細(xì)分賽道,覆蓋了治療服務(wù)、醫(yī)療耗材、生物醫(yī)藥及遺傳檢查等多個(gè)子領(lǐng)域。該行業(yè)不同于其他醫(yī)療垂直細(xì)分賽道,醫(yī)藥關(guān)注的是人類的壽命,而輔助生殖關(guān)注的是人類的生育、人類的繁衍。生育問題一直是全人類的話題,背后的人口組成甚至預(yù)示了一個(gè)國(guó)家的未來發(fā)展。

近年來,中國(guó)不斷放寬生育政策,從開放二胎,到解放三胎,這正是社會(huì)人口老齡化趨勢(shì)加劇之下政府采取的應(yīng)對(duì)之策。雖然國(guó)家已經(jīng)從政策層面全面支持國(guó)民生育,但是隨著現(xiàn)代社會(huì)國(guó)民生活壓力的增大、生活環(huán)境及飲食健康等多方面因素的消極影響,民眾“不愿生”與“不能生”成為了立在全面放開生育面前的兩座大山�！安辉干�”需要的是國(guó)家各項(xiàng)生育配套與制度改革去解決,而對(duì)于“不能生”的核心原因——不孕不育,則需要依靠輔助生殖技術(shù)去攻克。也就是說,輔助生殖在我國(guó)主要是解決患者夫婦的不孕不育問題,而不是作為代孕或者胚胎性別挑選的工具。

我們將中國(guó)近年來對(duì)輔助生殖行業(yè)的監(jiān)管進(jìn)行了簡(jiǎn)單梳理,以及參考?xì)W美,窺見中國(guó)ART的發(fā)展未來。

1、中國(guó)輔助生殖行業(yè)的宏觀政策邊界

2、輔助生殖上游器械臨床豁免加速審批

3、歐美ART行業(yè)監(jiān)管對(duì)中國(guó)的參考價(jià)值

2份管理辦法與2份技術(shù)規(guī)范,劃定中國(guó)輔助生殖實(shí)施邊界

我國(guó)對(duì)輔助生殖行業(yè)的系統(tǒng)性規(guī)范從2001年頒布首個(gè)《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》開始,在該則管理辦法中,首章總則就強(qiáng)調(diào)了“禁止以任何形式買賣配子、合子、胚胎。醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員不得實(shí)施任何形式的代孕技術(shù)”,為中國(guó)的輔助生殖行為劃清了基本實(shí)施邊界。

中國(guó)頒布的輔助生殖法規(guī)文件

該管理辦法自2001年8月1日開始實(shí)施,對(duì)需要開展輔助生殖的醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要滿足的條件,以及審批流程進(jìn)行了指示,再對(duì)實(shí)施過程、違反處罰等做了系統(tǒng)性的說明。同時(shí),《人類精子庫管理辦法》也在同期頒布,旨在輔佐人類輔助生殖技術(shù)安全、有效應(yīng)用和健康發(fā)展。

《人類精子庫管理辦法》對(duì)我國(guó)衛(wèi)生資源、對(duì)供精的需求、精子的來源、技術(shù)條件等實(shí)際情況,制訂人類精子庫設(shè)置規(guī)劃。人類精子庫批準(zhǔn)證書每2年校驗(yàn)一次,供精者應(yīng)當(dāng)是年齡在22-45周歲之間的健康男性,且只能在一個(gè)人類精子庫中供精,不得提供超過5名以上婦女受孕等具體指示。

《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》與《人類精子庫管理辦法》是奠定我國(guó)輔助生殖基礎(chǔ)框架的“兩大辦法”�！皟纱筠k法”頒布后,進(jìn)一步具體的“兩大技術(shù)規(guī)范”也相應(yīng)出爐——《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》與《人類精子庫基本標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)規(guī)范》。

2001年國(guó)衛(wèi)科教頒布“兩大技術(shù)規(guī)范”在2003年經(jīng)歷過一次修改,最終在2003年的修訂的《人類精子庫基本標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)規(guī)范》版本中對(duì)開展輔助生殖的機(jī)構(gòu)設(shè)置條件、在編人員、場(chǎng)地、設(shè)備、做出了明確要求,并劃線任何生殖機(jī)構(gòu)每年所實(shí)施的體外受精與胚胎移植及其衍生技術(shù)不得超過1000個(gè)取卵周期,并且嚴(yán)禁三胎及以上的妊娠分娩。

同時(shí),該技術(shù)規(guī)范明文指出:實(shí)施技術(shù)人員禁止無醫(yī)學(xué)指征的性別選擇、禁止實(shí)施代孕技術(shù)、禁止實(shí)施胚胎贈(zèng)送、禁止以生殖為目的對(duì)人類胚胎進(jìn)行基因操作、禁止人類與異種配子的雜交、禁止開展人類嵌合體胚胎試驗(yàn)研究、禁止克隆人等15項(xiàng)禁止條例,為輔助生殖的操作畫出了明確邊界。

而另一則《人類精子庫基本標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)規(guī)范》則具體細(xì)化了人類精子庫的設(shè)置條件與管理要求;同年,國(guó)家也從倫理方向頒布了《人類輔助生殖技術(shù)和人類精子庫倫理原則》,奠定了開展輔助生殖的理論基調(diào)。

規(guī)范之下的中國(guó)ART市場(chǎng):上游器械臨床豁免,加速國(guó)產(chǎn)品牌落地

在國(guó)家出臺(tái)了一系列宏觀輔助生殖管理文件后,中國(guó)的輔助生殖行業(yè)大致劃分為了上游供應(yīng)器械耗材、檢查技術(shù)/試劑、生物醫(yī)藥的醫(yī)療企業(yè),與下游開展輔助生殖的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前中國(guó)經(jīng)批準(zhǔn)開展人類輔助生殖技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)總計(jì)517家,經(jīng)批設(shè)置人類精子庫的醫(yī)療機(jī)構(gòu)總計(jì)27家,皆分布于各大省市。

國(guó)內(nèi)輔助生殖上下游布局

上游ART相關(guān)的生物醫(yī)藥與普通新藥審批流程一致,這里不做過多解讀。我們主要關(guān)注ART上游的器械耗材的審批,以及遺傳檢查/檢測(cè)試劑的審批管理。

器械耗材與檢測(cè)試劑都屬于NMPA的醫(yī)療器械審批類目,但他們的審批不同于醫(yī)藥基本已經(jīng)系統(tǒng)化、流程化(臨床前→IND→臨床1期2期3期試驗(yàn)→DNA)的審批模式,醫(yī)療器械由于不同產(chǎn)品跨度大,依據(jù)使用安全性遞減順序分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類醫(yī)療器械,其中Ⅰ類醫(yī)療器械是全面臨床的,Ⅱ、Ⅲ類醫(yī)療器械主要根據(jù)是否納入NMPA發(fā)布的《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》(后簡(jiǎn)稱:免臨床目錄)中判斷,是否需要開展臨床試驗(yàn)。但是,醫(yī)療器械的臨床設(shè)計(jì)往往相對(duì)簡(jiǎn)單,主要都是針對(duì)支持產(chǎn)品上市前的注冊(cè)臨床。

一、中國(guó)對(duì)ART相關(guān)檢測(cè)試劑的監(jiān)管

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》(2017年第104號(hào)),輔助生殖器械分類代碼是18-07,其中液體類產(chǎn)品和輔助生育激光系統(tǒng)為Ⅲ類,其他均為Ⅱ類。這里值得一提的是,輔助生殖檢測(cè)試劑其本質(zhì)來說是屬于基因測(cè)序的IVD試劑盒,國(guó)家對(duì)其的器械分類仍屬于Ⅲ類醫(yī)療器械。

ART相關(guān)遺傳檢測(cè)試劑盒被納入國(guó)家Ⅲ類醫(yī)療器械目錄

而在2020年2月,貝康基因的PGT-A試劑盒(胚胎植入前染色體非整倍體檢測(cè)試劑盒)就率先獲得了NMPA的Ⅲ類醫(yī)療器械認(rèn)證(國(guó)械注準(zhǔn):20203400181),成為國(guó)內(nèi)首家獲得ART遺傳檢查試劑批件的醫(yī)療公司。試劑盒的獲批有助于ART的胚胎植入前染色體非整倍體檢測(cè)試的大規(guī)模應(yīng)用,也是在同年,國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于發(fā)布YY/T 0506．8—2019《病人、醫(yī)護(hù)人員和器械用手術(shù)單、手術(shù)衣和潔凈服 第8部分:產(chǎn)品專用要求》等24項(xiàng)醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的公告(2019年第60號(hào))中也將PGT-A試劑盒納入國(guó)家強(qiáng)制性醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

隨著PGT-A試劑盒的帶頭,可以預(yù)見,未來ART相關(guān)遺傳檢測(cè)包括PGS、PGT-SR等也將進(jìn)一步規(guī)范化,納入國(guó)家Ⅲ類醫(yī)療器械的審批監(jiān)管中。

值得一提的是,上游的ART遺傳檢測(cè)解決方案供應(yīng)商,除了提供IVD試劑盒的商業(yè)途徑,他們目前還可以采取第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)的方式為下游輔助生殖中心賦能。例如億康基因在輔助生殖領(lǐng)域的布局,就是對(duì)涉及ART全流程中遺傳檢測(cè)項(xiàng)目的全覆蓋,輔助生殖中心的遺傳檢測(cè)需求可以通過與億康基因這類第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)合作得以滿足。

二、中國(guó)對(duì)ART相關(guān)器械耗材的監(jiān)管

2001年至2003年間,中國(guó)制定的輔助生殖技術(shù)與人類精子庫相關(guān)的管理辦法、技術(shù)規(guī)范、基本標(biāo)準(zhǔn)與倫理原則,成為了后續(xù)輔助生殖行業(yè)發(fā)展的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí),國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(NMPA)關(guān)于醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)也出示了一系列指導(dǎo)原則,進(jìn)一步規(guī)范了ART的臨床應(yīng)用。自2015年后,輔助生殖類器械相關(guān)的專門法規(guī)文件和標(biāo)準(zhǔn)陸續(xù)出臺(tái),截至目前,已發(fā)布了以下指南文件和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn):

國(guó)家藥監(jiān)局頒布的輔助生殖類器械相關(guān)的法規(guī)文件

由此可見,國(guó)內(nèi)目前已發(fā)布的技術(shù)審查指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)并未覆蓋所有的輔助生殖醫(yī)療器械產(chǎn)品,特別是行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),僅兩個(gè)Ⅱ類產(chǎn)品(胚胎移植導(dǎo)管和輔助生殖穿刺取卵針)有明確的行標(biāo)要求。如上文所述,國(guó)內(nèi)輔助生殖類器械的制造商起步也較國(guó)外晚,產(chǎn)品成熟度和企業(yè)規(guī)模不如眾多進(jìn)口品牌,國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)的技巧策略也處于初級(jí)階段,因此,輔助生殖類產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)和審批過程仍需探索和磨合。

同時(shí),從臨床評(píng)價(jià)路徑來看,Ⅱ類產(chǎn)品基本均已納入免臨床目錄,Ⅲ類產(chǎn)品也有相當(dāng)一部分納入了該目錄。這為此類產(chǎn)品的注冊(cè)提供了極大的便利,不但節(jié)省了臨床試驗(yàn)的費(fèi)用和資源,更是為生產(chǎn)企業(yè)節(jié)約了設(shè)計(jì)開發(fā)中臨床確認(rèn)階段的時(shí)間,加快了企業(yè)新產(chǎn)品上市的進(jìn)程。

“過去因?yàn)槲覈?guó)注冊(cè)難度大,幾乎所有ART產(chǎn)品都需要臨床試驗(yàn),因此造成有些技術(shù)和產(chǎn)品在我國(guó)仍然用的或者說醫(yī)務(wù)工作者已經(jīng)習(xí)慣用的仍然是上一代的。”輔助生殖業(yè)內(nèi)人士告訴動(dòng)脈網(wǎng),“但在2019年年底,國(guó)家豁免了部分ART產(chǎn)品的注冊(cè)臨床,加速了企業(yè)注冊(cè)進(jìn)度,讓進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)品牌都受益。”

目前,國(guó)內(nèi)有一些國(guó)產(chǎn)Ⅱ類ART產(chǎn)品的醫(yī)療器械注冊(cè)證,但是國(guó)產(chǎn)Ⅲ類液體類產(chǎn)品拿到國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的鳳毛麟角,且大多是豁免臨床之后獲批的。這些產(chǎn)品原本的市場(chǎng)基本被進(jìn)口產(chǎn)品占領(lǐng),亟須國(guó)產(chǎn)企業(yè)迎頭趕上。值得慶幸的是,成都艾偉孚自主研發(fā)的輔助生殖培養(yǎng)用油在2020年8月18日獲得NMPA頒發(fā)的Ⅲ類醫(yī)療器械注冊(cè)證,成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的輔助生殖培養(yǎng)用油。無獨(dú)有偶,同樣在2021年1月22日,韋拓生物自主研發(fā)的玻璃化冷凍液也獲得NMPA頒發(fā)的Ⅲ類醫(yī)療器械注冊(cè)證,成為國(guó)產(chǎn)首個(gè)獲批的玻璃化冷凍液。

可以預(yù)見,隨著國(guó)家對(duì)ART部分器械臨床試驗(yàn)的豁免,國(guó)內(nèi)的ART相關(guān)器械耗材獲批上市進(jìn)度將會(huì)大幅提升。不過這里值得注意的是,醫(yī)療器械的臨床相對(duì)醫(yī)藥顯得沒那么強(qiáng)制化,這可能導(dǎo)致一些醫(yī)療器械公司在法規(guī)未強(qiáng)制要求開展臨床試驗(yàn)時(shí),很難自主開展各種形式的自發(fā)試驗(yàn),產(chǎn)品雖已上市,但在搶占進(jìn)口醫(yī)療器械市場(chǎng)份額時(shí)又會(huì)面臨一道新的門檻。

這或許除了需要國(guó)產(chǎn)品牌認(rèn)可的市場(chǎng)教育外,還需要醫(yī)療器械廠商在自主研發(fā)上嚴(yán)于律己、精益求精。韋拓生物創(chuàng)始人林小貞強(qiáng)調(diào),公司此次獲批的玻璃化冷凍液雖然國(guó)家沒有強(qiáng)制要求開展臨床(即只需要進(jìn)行同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比分析后,便可審批完成注冊(cè)上市),但公司也本著嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度,也已經(jīng)自主開展并在中國(guó)完成了臨床試驗(yàn);成都艾偉孚創(chuàng)始人嚴(yán)飛也告訴動(dòng)脈網(wǎng),該公司自主研發(fā)的全程胚胎培養(yǎng)液也在2020年獲得國(guó)內(nèi)首個(gè)臨床試驗(yàn)批件,相信堅(jiān)持以滿足臨床真實(shí)需求為價(jià)值導(dǎo)向的產(chǎn)品,獲得臨床認(rèn)可也只是時(shí)間問題。

歐美ART監(jiān)管政策帶來的思考

對(duì)我國(guó)監(jiān)管制度帶來的思考

對(duì)我國(guó)監(jiān)管制度帶來的思考

醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)是醫(yī)療器械研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用和監(jiān)督管理共同遵守的技術(shù)法規(guī),作為監(jiān)管的技術(shù)支撐,是注冊(cè)檢驗(yàn)和技術(shù)審評(píng)的依據(jù),是生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的合規(guī)性和監(jiān)督處罰的依據(jù)。醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)還與產(chǎn)業(yè)發(fā)展密切相關(guān),能規(guī)范生產(chǎn)、檢驗(yàn)等,降低成本,提高效率,而質(zhì)量差的標(biāo)準(zhǔn)可能限制產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,甚至引起混亂。

美國(guó)食品藥品管理局(FDA)是最早關(guān)注和實(shí)施ART相關(guān)醫(yī)療器械的安全性評(píng)價(jià)和監(jiān)督管理的機(jī)構(gòu)。在美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)(CFR)的21章中第884部分的G項(xiàng)明確了人類ART用醫(yī)療器械的分類和定義,在對(duì)該類產(chǎn)品的分類管理中,大多數(shù)的種類歸為Ⅱ類醫(yī)療器械(Class Ⅱ,special controls)與510k同類對(duì)比進(jìn)行管理,該項(xiàng)針對(duì)不同類別的產(chǎn)品均提出了框架性的技術(shù)要求,如鼠胚試驗(yàn)、內(nèi)毒素檢測(cè)、滅菌確認(rèn)、設(shè)計(jì)性能規(guī)范、生物相容性測(cè)試、標(biāo)簽標(biāo)識(shí)要求和臨床測(cè)試。

在美國(guó)的法規(guī)中,ART相關(guān)醫(yī)療器械被歸在婦產(chǎn)科器械中,與節(jié)育器械等其他的器械分開管理。

歐美對(duì)ART器械的監(jiān)管法規(guī)

在歐洲方面,目前歐盟通過醫(yī)療器械指令(MDD 93/42/EEC)對(duì)無源醫(yī)療器械進(jìn)行管理。

2017年,歐盟官方期刊正式發(fā)布了歐盟醫(yī)療器械法規(guī)(簡(jiǎn)稱:MDR)。MDR于2017年5月26日正式生效,原定經(jīng)過3年的過渡期在2020年5月26日取代舊的醫(yī)療器械指令MDD。但由于受到新冠疫情的影響,歐盟不得不宣布將MDR推遲一年實(shí)施,即2021年5月26日。在此之前,無源醫(yī)療器械仍在MDD下監(jiān)管。

在MDD或MDR之外,歐盟于2012年出臺(tái)了《體外受精和輔助生殖技術(shù)產(chǎn)品的合格評(píng)價(jià)指南》為輔助生殖類醫(yī)療器械的合規(guī)提供指引。這個(gè)指南涵蓋了93/42/EEC附錄Ⅸ中與IVF和ART相關(guān)的醫(yī)療器械,從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度對(duì)ART相關(guān)醫(yī)療器械進(jìn)行管理．指南中強(qiáng)調(diào)IVF/ART產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和危害程度與其產(chǎn)品的設(shè)計(jì)生產(chǎn)相關(guān)。

歐盟的法規(guī)(包括MDD和MDR)強(qiáng)調(diào),對(duì)于醫(yī)療器械的負(fù)效應(yīng)評(píng)估和可接受的風(fēng)險(xiǎn)/受益比的評(píng)估,必須立足于充分的臨床前評(píng)價(jià)和臨床數(shù)據(jù)評(píng)價(jià),特別強(qiáng)調(diào)了產(chǎn)品上市后的臨床跟蹤。因?yàn)檩o助生殖不良事件不一定發(fā)生在術(shù)后,也許會(huì)發(fā)生在胎兒出生后乃至更久,所以歐盟強(qiáng)調(diào)了醫(yī)療器械的警戒和臨床評(píng)價(jià)的可追溯性。

目前,MDR尚未正式實(shí)施,盡管有些公告機(jī)構(gòu)只接收MDR下的認(rèn)證申請(qǐng),但是歐盟尚未發(fā)布相關(guān)的產(chǎn)品規(guī)范(PS,Product Specification),CE認(rèn)證的策略和流程尚未成熟,尤其是含特別成分的輔助生殖類器械。

綜上所述,目前對(duì)輔助生殖類產(chǎn)品的監(jiān)管最成熟的是美國(guó),他們不將此類產(chǎn)品納入最高監(jiān)管級(jí)別,上市的途徑只需經(jīng)過常規(guī)的上市前通告510(k)即可;其次,對(duì)輔助生殖類產(chǎn)品的監(jiān)管最嚴(yán)的是歐盟新法規(guī)MDR,只要與配子或胚胎有直接接觸,均屬于Ⅲ類。這意味著除了液體類產(chǎn)品外,與配子或胚胎接觸的針、導(dǎo)管、培養(yǎng)皿之類的在中國(guó)被劃入Ⅱ類的無源產(chǎn)品也將被MDR劃到Ⅲ類中。

相較而言,中國(guó)對(duì)ART器械的監(jiān)管要求介于美國(guó)和歐盟之間,上市前流程雖沒有美國(guó)那么簡(jiǎn)單,但大部分類型產(chǎn)品也沒有歐盟那么復(fù)雜,Ⅱ類產(chǎn)品較多,Ⅲ類產(chǎn)品也有相當(dāng)一部分納入了免臨床目錄。不過相信,隨著國(guó)家對(duì)ART行業(yè)監(jiān)管的越來越完善,必將促進(jìn)國(guó)產(chǎn)ART品牌的發(fā)展;而伴隨國(guó)家鼓勵(lì)生育趨勢(shì)的加劇,輔助生殖賽道也必將成為未來新的一個(gè)風(fēng)口行業(yè)。

特別鳴謝:

艾偉孚創(chuàng)始人嚴(yán)飛

韋拓生物創(chuàng)始人林小貞

和卓生物、貝康醫(yī)療、億康基因的數(shù)據(jù)支持

作者:王嬋