衰老,是人一生中必須要經(jīng)歷的過程。千百年來,人們對于逆轉(zhuǎn)衰老的探索卻從未停止,雖然近年來醫(yī)學(xué)的發(fā)展使人類壽命在不斷延長,但衰老卻始終不可逆轉(zhuǎn)。

近日,美國麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué) Broad 研究所 David Liu 博士研究團(tuán)隊的一項最新研究顯示,他們利用 CRISPR 基因編輯技術(shù),首次在小鼠體內(nèi)實現(xiàn)了衰老逆轉(zhuǎn)。

具體來說,研究人員發(fā)現(xiàn),在早衰小鼠模型中,通過基因編輯技術(shù)替換細(xì)胞內(nèi)突變的堿基后,衰老和退化的細(xì)胞被替換,成功恢復(fù)了小鼠心臟、主動脈以及其他各個衰老器官的功能,將小鼠的壽命延長了一倍多,從 7 個月增加到了近 1．5 年。

該研究以“In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice”為題發(fā)表在 1 月 6 日的 Nature 雜志上。

(來源:Nature)

對于這一研究結(jié)果,論文作者之一 Leslie Gordon 博士表示,“這一研究將為早衰兒童的新療法提供令人興奮的新的可能治愈的方案�！�

比衰老更難以接受的早衰

早衰癥又名哈金森-吉爾福德早衰綜合征(簡稱 HGPS),是一種導(dǎo)致兒童加速衰老的罕見的、致命性遺傳病,發(fā)病率約 400～800 萬分之一。這種極為罕見的疾病能使人迅速老化,最終會死于老年人才會得的老年病。

早衰癥的早期癥狀包括發(fā)育遲緩、局部性硬皮病癥狀。當(dāng)患者過了幼年期之后,其他的癥狀會變得更明顯。例如發(fā)育受限、頭發(fā)稀少以及狹小的臉部、口部與鼻子,都是早衰癥患者的獨特癥狀。早衰癥患者通常具有小而虛弱的身體,就像老人一樣。

接下來的癥狀將發(fā)展成為起皺紋的皮膚、動脈硬化、心血管疾病等。這也是早衰患者最痛苦的事情,在最美好的年紀(jì)就要遭受身體器官的衰竭。

Sam Berns 也曾是一位早衰征患者,隨著年齡的增長,Sam 的頭發(fā)開始脫落,身材愈發(fā)瘦小,體重也不再增加,但他仍積極面對生活,拓寬了生命的寬度。在 2013 年的 TED 演講中,他分享了自己的患病經(jīng)歷。Sam 表示:“盡管我在生活中遇到了很多困難,但我不想別人為我感到難過。”

在 2014 年年初,早老癥研究基金會傳出消息,Sam 死于這種無法醫(yī)治的疾病,享年 17 歲。

即使在 2020 年的 11 月份,FDA 宣布批準(zhǔn)了全球首個用于治療早衰的藥物 Lonafarnib 上市,用于治療早老癥(HGPS)和早衰樣核纖層蛋白病(PL)。但是這類藥物無法治愈早衰,只能將患者的壽命延長 2．5 年左右。

治愈早衰的希望:CRISPR

和很多致命遺傳病一樣,早衰也由基因突變而引起。具體來說,是編碼核纖層蛋白 A 的基因 LMNA中,特定位置的一個堿基 C(胞嘧啶)變成了 T(胸腺嘧啶)。兩條 LMNA 基因中有一條出現(xiàn)這種小小的變化,后果就非常嚴(yán)重。突變基因產(chǎn)生的毒性蛋白在細(xì)胞核內(nèi)積累,引起 DNA 損傷。最終,患 HGPS 的孩子從 1、2 歲就開始快速衰老,大部分患者的壽命不超過 15 歲。

顯然,要想治愈早衰,就必須要糾正遺傳缺陷,將 LMNA 上特定位置的堿基修正。2019 年,曾有團(tuán)隊使用 CRISPR 技術(shù)在早衰小鼠中進(jìn)行治療的嘗試,但效果有限,僅將其壽命延長了 25%。

而在此次研究中,David Liu 博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊通過早前利用早衰患者組織開發(fā)的“LMNA”基因編輯系統(tǒng),可以更加有效地修復(fù)早衰的遺傳缺陷,降低脫靶效應(yīng)。
在早衰小鼠模型中,研究人員發(fā)現(xiàn),這種以腺病毒為載體的基因編輯工具,通過眼窩或腹腔注射后,可以修復(fù)小鼠體內(nèi) 90% 細(xì)胞的 LMNA 基因缺陷,尤其是在肝臟、心臟等重要器官中,幾乎所有的衰老細(xì)胞都被替換成了正常的細(xì)胞。

圖 | 修復(fù)導(dǎo)致過早衰老綜合癥的基因突變(來源:Nature)

不僅如此,研究人員在隨后的隨訪中還發(fā)現(xiàn),即使在治療 6 個月后,小鼠中的眾多細(xì)胞依舊保持著正常的遺傳信息。最讓人感到欣喜的是,經(jīng)過治療的小鼠,壽命從 7 個月延長到了 18 個月,而正常小鼠的壽命也就只有 2 年。這也意味著,只需要一次注射就可以幾乎達(dá)到治愈的效果。

對此,本文作者之一 Jonathan Brown 教授表示,“我們非常高興地看到,實驗室里的研究有望發(fā)揮出治療效果。我們的最終目的是想要開發(fā)出治療人類早衰癥的方法,當(dāng)然我們還需要在動物模型中回答幾個關(guān)鍵問題�！�

總的來說,這一研究初步展示了 CRISPR 在早衰征中強大的應(yīng)用前景,使人類對于衰老的理解更上一層。不過,要想用 CRISPR 基因編輯治療人類疾病,還需要確保這種干預(yù)措施的安全性。

在此基礎(chǔ)上,假如這種方法在關(guān)鍵組織中成功修復(fù)了早衰引起的改變,意味著這種方法有望幫助那些具有相關(guān)突變基因的人延續(xù)健康、延長壽命,并改善生活質(zhì)量。