加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員啟動了一項人類首次第一階段臨床試驗，以評估基因療法的安全性和有效性，該療法將一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)輸送到阿爾茨海默病（AD）或輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者的大腦中，輕度認(rèn)知障礙通常先于全面癡呆癥。

加州大學(xué)圣地亞哥分校2月18日消息

這種蛋白質(zhì)被稱為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain－derived neurotrophic factor，簡稱BDNF），是在大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的生長因子家族中的一員，它支持現(xiàn)有神經(jīng)元的生存，并促進(jìn)新神經(jīng)元和突觸的生長和分化。BDNF在AD易變性的大腦區(qū)域尤為重要。

在之前發(fā)表的研究中，首席研究員、神經(jīng)科學(xué)教授、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院（UC San Diego School of Medicine）轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)研究所主任Mark Tuszynski和他的同事描述了在動物模型中腦細(xì)胞退化和死亡的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)。

Tuszynski說：“我們發(fā)現(xiàn)，將BDNF輸送到阿爾茨海默病最早受影響的大腦部位——內(nèi)嗅皮層和海馬體——能夠逆轉(zhuǎn)連接的喪失，并防止持續(xù)的細(xì)胞退化。在老年大鼠、老年猴子和淀粉樣蛋白小鼠身上都觀察到了這些益處�！�

淀粉樣蛋白小鼠通過基因工程遺傳了編碼淀粉樣前體蛋白的基因突變，結(jié)果在大腦中形成淀粉樣斑塊——錯誤折疊蛋白的聚集物，這被認(rèn)為是AD的標(biāo)志性特征。

BDNF通常在整個生命過程中產(chǎn)生于內(nèi)嗅皮層，內(nèi)嗅皮層是大腦中一個重要的記憶中心，也是AD的影響通常以短期記憶喪失的形式首先出現(xiàn)的地方之一。AD患者BDNF水平下降。

但是BDNF并不容易使用。它是一個大分子，不能通過血腦屏障。因此，研究人員將使用基因療法，將一種無害的腺相關(guān)病毒（AAV2）修飾為攜帶BDNF基因，并直接注射到大腦的目標(biāo)區(qū)域，研究人員希望這將促進(jìn)附近細(xì)胞中治療性BDNF的產(chǎn)生。

由于自由循環(huán)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子會導(dǎo)致不良反應(yīng)，例如癲癇發(fā)作，注射過程受到精確控制，以避免暴露在周圍退化的神經(jīng)元中。

這項為期3年的臨床試驗將招募12名AD或MCI患者接受AAV2－BDNF治療，另外12人作為同期對照。

這是首次對AAV2－BDNF在人類中的安全性和有效性進(jìn)行評估。此前在2001年至2012年進(jìn)行的一項基因治療試驗中，使用了AAV2和另一種名為神經(jīng)生長因子（NGF）的蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)參與者大腦中的生長增強、軸突萌發(fā)和功能標(biāo)志物激活。

“AD的BDNF基因治療試驗代表了較早期NGF試驗的進(jìn)步，”Tuszynski說，“對于AD中退化的神經(jīng)回路而言，BDNF是一種比NGF更有效的生長因子。此外，釋放BDNF的新方法將更有效地將其釋放并分布到內(nèi)嗅皮層和海馬體�！�

盡管投入了數(shù)十億美元的研究和幾十年的努力，目前只有兩種對癥治療AD的藥物。這種神經(jīng)紊亂折磨著超過500萬美國人，是美國第六大死亡原因，目前還沒有治愈或批準(zhǔn)的方法來減緩或停止這種神經(jīng)紊亂的進(jìn)展。

許多臨床試驗正在進(jìn)行中，以評估藥物治療。Tuszynski說，基因療法于1980年首次亮相，并已在多種疾病和狀況上進(jìn)行了測試，它代表了一種不同的治療方法，需要對疾病進(jìn)行新的思考和新的治療嘗試。

Tuszynski說：“我們希望在其他疾病的基因治療最近取得成功的基礎(chǔ)上繼續(xù)發(fā)展，包括在治療嬰兒先天性肌無力（脊髓性肌萎縮）和失明（Leber遺傳性視神經(jīng)病變，一種視網(wǎng)膜色素變性）方面取得突破性成功�！�

“與目前正在開發(fā)的其他AD療法不同，BDNF基因療法具有重建腦回路、減緩細(xì)胞損失和刺激細(xì)胞功能的潛力。我們期待著觀察這項新研究在AD和MCI患者中的效果�！�

參考來源

Source：University of California San Diego Health

First－in－h(huán)uman clinical trial to assess gene therapy for Alzheimer＇s disease