在過去的幾十年中,我們對阿爾茨海默病的了解迅速增長,但是事實證明很難將有關(guān)該病的基本發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為新的治療方法。

《每日科學(xué)》官網(wǎng)3月18日消息

現(xiàn)在,位于加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校(University of California, Davis)的加利福尼亞國家靈長類動物研究中心(California National Primate Research Center,CNPRC)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出普通獼猴(rhesus macaques)阿爾茨海默病早期模型。這種獼猴模型于3月18日在阿爾茨海默病協(xié)會雜志《阿爾茨海默病與癡呆癥》(Alzheimer's & Dementia)雜志上發(fā)表,通過這種靈長類動物模型可以更好地測試新療法。

研究于2021年3月18日發(fā)表在《Alzheimer's & Dementia》(最新影響因子:17．127)雜志上

該模型是由CNPRC的John Morrison教授的實驗室與拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(Rush University Medical Center)的Jeffrey Kordower教授和佛羅里達大學(xué)(University of Florida)的助理教授Paramita Chakrabarty共同開發(fā)的。

人們認為阿爾茨海默病是由于tau蛋白和淀粉樣蛋白的錯誤折疊引起的。錯誤折疊的蛋白質(zhì)會在大腦中擴散,從而導(dǎo)致炎癥和細胞死亡。Tau蛋白通常在大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn),但在其他地方則沒有。

研究人員認為,從疾病的沉默期開始到認知能力下降的最初跡象可能要經(jīng)過數(shù)十年。了解這些年來發(fā)生的情況可能是預(yù)防或逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病癥狀的關(guān)鍵。Morrison說,但是如果沒有一個盡可能類似于人類狀況的強大動物模型,就很難研究治療策略。許多研究都集中在表達人類淀粉樣蛋白或tau蛋白形式的轉(zhuǎn)基因小鼠上,但是事實證明,這些研究很難轉(zhuǎn)化為新的治療方法。

需要新的轉(zhuǎn)化模型

CNPRC博士后研究員,論文的第一作者Danielle Beckman說,人和猴子的腦中有兩種形式的tau蛋白,但嚙齒動物只有一種。

她說:“我們認為獼猴是更好的模型,因為它在腦中表達的tau形式與人類相同。”

小鼠也缺乏新皮質(zhì)的某些區(qū)域,例如前額葉皮層,人腦的這一區(qū)域極易受到阿爾茨海默病的影響。前額葉皮層存在于普通獼猴腦中,前額葉皮層對于人類和猴子的認知功能至關(guān)重要。Beckman說,迫切需要一種新的,更好的阿爾茨海默病動物模型,這種模型必須介于小鼠模型和人類臨床試驗之間。

Chakrabarty和他的同事創(chuàng)造了人類tau基因的變種,其突變會包裹在病毒顆粒中,從而引起錯誤折疊。這些載體被注射到普通獼猴腦的內(nèi)嗅皮層中,內(nèi)嗅皮層在阿爾茨海默病中非常脆弱。

在三個月內(nèi),他們可以看到錯誤折疊的tau蛋白已經(jīng)擴散到了動物腦的其他部位。他們發(fā)現(xiàn)引入的人類突變體tau蛋白和猴子自己的tau蛋白都錯誤折疊了。

Morrison說:“傳播方式清楚地表明,基于tau蛋白的病理學(xué)遵循著內(nèi)嗅皮層的精確連接,病理tau蛋白的播散可以通過突觸連接從一個區(qū)域傳遞到下一個區(qū)域�！彼�說,“這種通過腦回路傳播的能力導(dǎo)致負責(zé)高級認知的皮質(zhì)區(qū)受損,而這些皮質(zhì)區(qū)離內(nèi)嗅皮層很遠�！�

該小組先前通過注射短小段有缺陷的淀粉樣蛋白,建立了錯誤折疊的淀粉樣蛋白在獼猴腦中的傳播,這代表了阿爾茨海默病的早期階段。Beckman說,新的tau蛋白模型可能代表了這種疾病的中期。

她說:“我們認為這代表了更退化的階段,但是在廣泛的細胞死亡發(fā)生之前�！�

研究人員下一步計劃測試在獼猴模型中是否發(fā)生與人類阿爾茨海默病相當(dāng)?shù)男袨楦淖�。如果是這樣,它可以用于測試可防止錯誤折疊或發(fā)炎的療法。

Morrison說:“過去四年來,我們一直在努力開發(fā)這些模型。我認為如果沒有龐大的合作團隊和國家靈長類動物研究中心的大量資源,你將無法做到這一點�！�

參考文獻

Source:University of California – Davis

Animal model opens way to test Alzheimer's disease therapies

Reference:

Beckman D, Chakrabarty P, Ott S, Dao A, Zhou E, Janssen WG, Donis-Cox K, Muller S, Kordower JH, Morrison JH． A novel tau-based rhesus monkey model of Alzheimer's pathogenesis． Alzheimers Dement． 2021 Mar 18． doi: 10．1002/alz．12318． Epub ahead of print． PMID: 33734581．

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