人類多能干細(xì)胞具有在體外無限增殖和多向分化的潛能，不僅可用于疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)理的研究以及體外藥物篩選，還可為治療人類重大疾病提供新的可能。通過體外誘導(dǎo)分化人類多能干細(xì)胞制備功能性的細(xì)胞類型，用于細(xì)胞移植替代人體內(nèi)功能損傷或退化的細(xì)胞，有望利用細(xì)胞替代性治療手段解決人類重大疾病。

根據(jù)全球透明市場研究機(jī)構(gòu)Transparency Market Research發(fā)布的報(bào)告（以下簡稱報(bào)告）顯示，2025年底全球干細(xì)胞市場規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)到2705億美元，近8年全球干細(xì)胞市場的復(fù)合年增長率有望達(dá)到13．8％。報(bào)告估計(jì)，隨著干細(xì)胞臨床應(yīng)用數(shù)量的顯著增加以及慢性病新療法的出現(xiàn)，未來幾年全球干細(xì)胞市場將會(huì)迎來強(qiáng)勁增長勢頭。

上月，專注于開發(fā)免疫腫瘤學(xué)iPSC衍生細(xì)胞療法的生物技術(shù)公司Century Therapeutics，Inc．（以下簡稱Century）正式登陸納斯達(dá)克（NASDAQ：IPSC）。Century成立于2018年，成立不到三年多，Century就成功登陸納斯達(dá)克市場。這家企業(yè)究竟有何魅力呢？或者說iPSC賽道的魅力究竟何在？讓我們先從細(xì)胞治療的前世今生說起。

細(xì)胞治療的紅海與藍(lán)海，還有哪些新路徑可以探索？

細(xì)胞治療產(chǎn)品，目前在各國各地區(qū)還沒有明確的定義和范圍。2017年12月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局官網(wǎng)發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則試行（2017年第216號(hào)）》稱細(xì)胞治療產(chǎn)品是指用于治療人的疾病，來源、操作和臨床試驗(yàn)過程符合倫理要求，按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊申報(bào)的人體來源的活細(xì)胞產(chǎn)品。

細(xì)胞治療，則是指利用患者自體（或異體）的成體細(xì)胞（或干細(xì)胞）對組織、器官進(jìn)行修復(fù)的治療方法。對于細(xì)胞治療的分類，人們普遍將細(xì)胞治療分為免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療、其他細(xì)胞這三類。其他細(xì)胞治療多用于組織損傷修復(fù)，創(chuàng)新性不大暫可不提。

細(xì)胞治療分類

目前比較熱門的是免疫細(xì)胞治療賽道，前不久中國第一個(gè)獲批的CAR－T細(xì)胞產(chǎn)品（復(fù)星凱特阿基侖賽注射液）為國內(nèi)細(xì)胞治療賽道帶來了一定的鼓舞，這個(gè)賽道的激情和希望也不斷延續(xù)。但是熱情太多所帶來的賽道擁擠，不利于真正創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)。這個(gè)產(chǎn)業(yè)結(jié)出的第一季果實(shí)，一些走在前面的企業(yè)已經(jīng)“捷足先摘”了，那么剩下的企業(yè)將如何選擇方向？開發(fā)基于iPSC衍生的CAR細(xì)胞治療、研發(fā)CAR－T治療實(shí)體瘤等方向或許值得一探究竟。

干細(xì)胞治療在國內(nèi)偏向于早期研究，但在臨床轉(zhuǎn)化及產(chǎn)業(yè)化方面等下游階段還處于萌芽時(shí)期。干細(xì)胞治療主要分為胚胎干細(xì)胞治療、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）治療、成體干細(xì)胞治療。前者涉及復(fù)雜的倫理問題，后者分化能力有限，而處于中間的iPSC則可在規(guī)定的倫理法則內(nèi)通過將轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)入載體進(jìn)入細(xì)胞，再進(jìn)行誘導(dǎo)分化實(shí)現(xiàn)無限增殖、多向分化的能力。

相較于已略顯擁擠的CAR－T技術(shù)，iPSC產(chǎn)業(yè)化全球都還處于萌芽階段，未來或許會(huì)迎來呈爆發(fā)勢的發(fā)展。這或許也是Century被各大機(jī)構(gòu)和企業(yè)紛紛加注的原因。

超30年學(xué)習(xí)與工作經(jīng)驗(yàn)，首席科學(xué)家曾開發(fā)一系列新型CAR細(xì)胞療法

說到Century，不得不聊的一個(gè)人便是公司首席科學(xué)官Luis Borges，Luis在醫(yī)藥研發(fā)和管理方面有超30年的學(xué)習(xí)與工作經(jīng)驗(yàn)。1980年，Luis就讀于里斯本大學(xué)學(xué)習(xí)海洋生物學(xué)，為后來的生物醫(yī)學(xué)打下了基礎(chǔ)。1995年，Luis獲得華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)博士學(xué)位，隨后便在華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系進(jìn)行了一年的科學(xué)研究，次年入職Amgen子公司Immunex，進(jìn)行了6年的博士后和科學(xué)家學(xué)習(xí)研究工作，在那里他領(lǐng)導(dǎo)了免疫學(xué)和癌癥免疫治療的項(xiàng)目。

至此，長達(dá)十幾年的求學(xué)之路總算告一段落。Luis一路厚積薄發(fā)，開啟了接下來的工作之路。

2002年，Luis入職安進(jìn)（全球生物科技巨頭），先后擔(dān)任研究科學(xué)家、首席科學(xué)家、科學(xué)主任，并在2011年底，從腫瘤學(xué)過渡到新成立的治療創(chuàng)新部門，領(lǐng)導(dǎo)負(fù)責(zé)開發(fā)新的T細(xì)胞殺傷方法和藥劑，并研究利用不同的免疫細(xì)胞亞群來控制腫瘤生長的新方法，參與了大量的血液學(xué)和腫瘤學(xué)項(xiàng)目，包括臨床前和臨床階段的項(xiàng)目。

2014年，Luis加入Five Prime擔(dān)任執(zhí)行董事和研發(fā)副總裁，并且成功幫助公司轉(zhuǎn)型至癌癥免疫治療。在Five Prime的三年里，Luis團(tuán)隊(duì)將三種候選新藥從發(fā)現(xiàn)過渡到IND階段，其中有兩種已進(jìn)入臨床。

2017年，Luis加入Cell Medica（專注于細(xì)胞免疫治療的制藥公司）擔(dān)任首席科學(xué)家，這也是他在入職Century前最后一份工作。在那里他負(fù)責(zé)開發(fā)一種新的CAR細(xì)胞療法的管道，并領(lǐng)導(dǎo)與貝勒醫(yī)學(xué)院合作開發(fā)異體CAR－NKT細(xì)胞。2019年，在Century成立初期，Luis加入公司并出任首席科學(xué)家，負(fù)責(zé)監(jiān)督基因工程iPSC衍生免疫細(xì)胞產(chǎn)品的研究和開發(fā)，以治療血液腫瘤和實(shí)體腫瘤。

除此之外，團(tuán)隊(duì)管理人員均具有所在行業(yè)超20年的學(xué)習(xí)與從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，平均年齡超55歲。雖然烈士暮年，但是壯心不已。在生命的后半程選擇匯聚在一起，運(yùn)用前半生沉穩(wěn)積累的經(jīng)驗(yàn)去做一件充滿挑戰(zhàn)和激情的事情。

公司管理團(tuán)隊(duì)，圖源招股書

通用工程iPSC前體，共享一組核心功能，新產(chǎn)品更新更快

在團(tuán)隊(duì)的帶領(lǐng)下，Century創(chuàng)建了一個(gè)全面的同種異體細(xì)胞治療平臺(tái)，其中包括iPSC、從iPSC或iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)生免疫效應(yīng)細(xì)胞的分化技術(shù)、CRISPR介導(dǎo)的精準(zhǔn)基因編輯，通過這些平臺(tái)技術(shù)以開發(fā)專有的下一代嵌合抗原受體或CAR，研發(fā)來自iPSC衍生的自然殺傷細(xì)胞（iNK）和iPSC衍生的T細(xì)胞（iT）的療法。Century技術(shù)平臺(tái)主要具備以下四個(gè)關(guān)鍵要素：

①高效精密的基因編輯技術(shù)：利用CRISPR技術(shù)重新組合和修復(fù)編輯。如果用病毒進(jìn)行轉(zhuǎn)基因表達(dá)通常會(huì)導(dǎo)致不同的基因拷貝數(shù)和隨機(jī)整合事件，帶來插入突變；Century通過使用CRISPR－MAD7核糖核酸酶實(shí)現(xiàn)iPSC基因組的精確切割，可保持基因組完整性和精確性。

②專有Allo－EvasionTM技術(shù)：利用該技術(shù)可設(shè)計(jì)出能夠免疫逃避宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別和破壞的細(xì)胞。運(yùn)用這項(xiàng)技術(shù)可防止患者免疫系統(tǒng)排斥，從而降低異基因免疫反應(yīng)，結(jié)合CAR細(xì)胞療法可降低患者免疫排斥效應(yīng)。

③CAR和蛋白質(zhì)工程：利用單一領(lǐng)域抗體片段（VHH）平臺(tái)，創(chuàng)建針對多個(gè)腫瘤抗原的多特異性CAR構(gòu)造，針對腫瘤細(xì)胞上的多種抗原將有助于解決腫瘤異質(zhì)性和抗原損失。

④通用工程iPSC前體，有助于新產(chǎn)品加速：由于其他細(xì)胞治療平臺(tái)由復(fù)制能力有限的細(xì)胞生成，因此創(chuàng)建候選新產(chǎn)品必須從產(chǎn)品的每個(gè)基因工程步驟重新開始，這也會(huì)讓基于在早期程序中可能經(jīng)過臨床測試的產(chǎn)品預(yù)測功能和安全性變得更加困難。相比之下，Century iPSC衍生的候選新產(chǎn)品都包含一組共享的核心功能，這使得不需要每次生成新產(chǎn)品候選時(shí)重新設(shè)計(jì)共同功能，候選代數(shù)更快。

候選管線均是基于iPSC衍生的iNK或iT細(xì)胞療法

基于上述一個(gè)平臺(tái)、四個(gè)要素，Century建立起由細(xì)胞療法組成的4條產(chǎn)品管線，所有產(chǎn)品以避免宿主排斥均含有公司專有Allo－EvasionTM技術(shù)。讓我們來一一看看這四個(gè)產(chǎn)品。

產(chǎn)品管線，圖源招股書

主導(dǎo)候選產(chǎn)品CNTY－101，是一種異質(zhì)的iPSC衍生的CAR－iNK細(xì)胞療法，適應(yīng)癥為淋巴瘤。Century預(yù)計(jì)在2022年年中提交IND，將CNTY－101推進(jìn)到第1階段臨床試驗(yàn)；

CNTY－102，適應(yīng)癥為難治B細(xì)胞淋巴瘤和其他B細(xì)胞惡性腫瘤。CNTY－102將同時(shí)針對CD19和CD79b靶標(biāo)，旨在通過消除CD19抗原損失的影響來增加響應(yīng)，并針對CD79b進(jìn)行獨(dú)立調(diào)節(jié)預(yù)計(jì)在2023年下半年提交IND；

CNTY－103，CAR－iNK靶標(biāo)為CD133＋EGFR，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤CNTY－103為Century針對實(shí)體腫瘤的第一個(gè)臨床候選產(chǎn)品，預(yù)計(jì)在2023年上半年提交IND和／或臨床試驗(yàn)申請（CTA）；

CNTY－104，CAR－iT或CAR－iNK療法，適應(yīng)癥為急性骨髓性白血病預(yù)計(jì)在2024年年中提交IND。

不難看出，Century集中布局iPSC衍生的iNK或iT細(xì)胞療法，因?yàn)槿祟惷庖呦到y(tǒng)就是由天生免疫系統(tǒng)（NK細(xì)胞）和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（T細(xì)胞）這兩個(gè)綜合系統(tǒng)組成。與生俱來的免疫系統(tǒng)涉及立即、非特定的反應(yīng)，根據(jù)廣泛保存的病原體相關(guān)分子模式識(shí)別和防止外來病原體，通常缺乏病原體或疾病特異性免疫記憶�；�于這兩個(gè)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞免疫療法，專注于調(diào)節(jié)或增強(qiáng)不同淋巴細(xì)胞的活動(dòng)以治療癌癥（特別是CTL和NK細(xì)胞）。

但傳統(tǒng)的個(gè)體化CAR－T療法具有制備周期長、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)。此外，患者往往在接受了多種治療方案（如化療或放射治療）后選擇細(xì)胞療法，前期的放化療可能會(huì)對供體細(xì)胞的健康產(chǎn)生負(fù)面影響，受損的供體細(xì)胞可能無法正常增殖，導(dǎo)致制造失敗或效力不足。

Century iPSC細(xì)胞治療，圖源招股書

而Century基于iPSC的CAR細(xì)胞治療，可直接從功能分化的體細(xì)胞（如血細(xì)胞、皮膚細(xì)胞或骨細(xì)胞）生成目標(biāo)細(xì)胞。并且iPSC細(xì)胞可以無限繁殖，作為其他細(xì)胞類型的祖細(xì)胞，并在特定的條件下分化出不同類型的免疫細(xì)胞。

具有期待性的優(yōu)秀技術(shù)是Century決定布局iPSC－CAR細(xì)胞治療領(lǐng)域的一個(gè)原因，另一方面，基于此技術(shù)的適應(yīng)癥具有的廣闊市場也是另外一個(gè)重要的選擇要素。如膠質(zhì)瘤（Glioma，GBM），是是發(fā)病率、病死率最高的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，其發(fā)病率約占顱內(nèi)腫瘤的35．2％～61．0％，目前還沒有已知的治療這種癌癥的方法。

目前膠質(zhì)瘤的治療以開顱切除手術(shù)為主，但由于腫瘤沒有明顯的邊界，難以做到全部切除，所以患者復(fù)發(fā)幾乎是肯定的結(jié)果。目前已批準(zhǔn)藥物的療效亦不佳，患者診斷后存活期一般為12至15個(gè)月，缺乏有效的治療手段，占腦癌幾率的三到六成，這些都是Century選擇候選產(chǎn)品的市場理由。

但目前Century的所有候選產(chǎn)品均處于發(fā)現(xiàn)和前期測試階段，還無任何產(chǎn)品商業(yè)化。截至2021年3月31日，Century累計(jì)財(cái)政赤字為3．107億美元。絕大部分的赤字都來自于產(chǎn)品的研發(fā)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的收購，以及一些運(yùn)營相關(guān)的管理成本。預(yù)計(jì)在未來產(chǎn)品獲批之前Century將繼續(xù)遭受損失。本次IPO后，Century也將大部分資金扣除發(fā)行費(fèi)后主要用于推進(jìn)CAR－iNK和CAR－iT細(xì)胞候選產(chǎn)品管線。

未來，iPSC＋CAR細(xì)胞技術(shù)，或許真的會(huì)碰撞出不一樣的火花：研發(fā)出費(fèi)時(shí)更短、規(guī)模和成本上制造出更一致性的細(xì)胞療法。

作者：周秋寒