γ-分泌酶如何“系緊安全帶”到達(dá)目的地?
由于γ-分泌酶在阿爾茨海默病中扮演著一個(gè)重要的角色,人們一直在研究和測(cè)試γ-分泌酶作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn),但γ-分泌酶通過靶向超過100 種底物影響許多生理過程,它在體內(nèi)的作用遠(yuǎn)比產(chǎn)生淀粉樣蛋白廣泛得多。
法蘭德斯生物技術(shù)研究所官網(wǎng)7月22日消息
由比利時(shí)法蘭德斯生物技術(shù)研究所(Flanders Institute for Biotechnology,VIB )-天主教魯汶大學(xué)(University of Leuven,KU Leuven)的Wim Annaert 領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了γ-分泌酶的早期組合體,γ-分泌酶是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物,與包括阿爾茨海默病在內(nèi)的許多細(xì)胞過程有關(guān)。在第一步中,形成兩個(gè)二聚體亞復(fù)合物,它們獨(dú)立地離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng),然后才組裝成一個(gè)四亞基復(fù)合物。這種“扣緊”機(jī)制被認(rèn)為可以防止過早組裝和活動(dòng)。這些新發(fā)現(xiàn)非常重要,因?yàn)棣茫置诿甘前柎暮D『推渌膊〉闹匾獫撛谥委煱悬c(diǎn)。研究近日發(fā)表在《細(xì)胞生物學(xué)雜志》(Journal of Cell Biology)上。
研究于2021年7月22日發(fā)表在《Journal of Cell Biology》(最新影響因子:10.539)雜志上
一種與斑塊形成有關(guān)的酶
γ-分泌酶是一種最廣為人知的酶,它能切割淀粉樣前體蛋白(APP),產(chǎn)生一種叫做β-淀粉樣蛋白的小肽,是阿爾茨海默病患者大腦中斑塊的主要成分。自從發(fā)現(xiàn)γ-分泌酶在疾病中的作用以來(lái),人們一直在研究和測(cè)試它作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn),但它在體內(nèi)的作用遠(yuǎn)比產(chǎn)生淀粉樣蛋白廣泛得多。
我們現(xiàn)在知道γ-分泌酶是一個(gè)由四種成分組成的復(fù)合物,其中兩種有多個(gè)同源物,導(dǎo)致復(fù)合物具有不同的亞細(xì)胞分布,為底物選擇性提供了基礎(chǔ)。所有四種γ-分泌酶成分都是跨膜蛋白,共轉(zhuǎn)化插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。但這四個(gè)亞基是如何在如此穩(wěn)定的酶復(fù)合物中組裝的,至今仍是未知。
在 γ-分泌酶組裝中,二聚體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行,并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)退出后形成完整的復(fù)合體
解剖裝配線
VIB-KU Leuven腦與疾病研究中心的Annaert實(shí)驗(yàn)室專門研究膜運(yùn)輸,并有長(zhǎng)期研究γ-分泌酶復(fù)合物的記錄。通過結(jié)合生物化學(xué)和高分辨率成像,他們現(xiàn)在已經(jīng)揭示了γ-分泌酶組裝過程的早期步驟。
“為了解剖組裝步驟,我們使用了加州大學(xué)伯克利分校(UC Berkeley)的Randy Schekman(他獲得了2013年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng))開發(fā)的方法,我們?cè)谶@方面進(jìn)行了合作。這種方法揭示了四個(gè)亞基中的兩個(gè)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中形成二聚體,以這種方式防止單個(gè)亞基的過早分解,”Wim Annaert說(shuō),“這些二聚體只會(huì)在不久后完全組裝成γ-分泌酶復(fù)合物,從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)退出到它們向高爾基體復(fù)合物的轉(zhuǎn)變之間。”
只有完全組裝好的復(fù)合物才能通過高爾基體運(yùn)輸?shù)剿鼈兊淖罱K目的地,在不同的細(xì)胞隔間里。
有趣的是,在γ-分泌酶的高分辨率結(jié)構(gòu)中,二聚體的組裝特征仍然可見,這表明二聚體的組裝有一個(gè)“扣合模型”:二聚體的一邊充當(dāng)“扣”,而另一邊通過相互作用使整個(gè)復(fù)合物保持在合適的位置,起到帶的作用。
Annaert說(shuō):“這種‘扣緊’機(jī)制可以防止基底的不及時(shí)處理?紤]到從發(fā)育過程到癌癥和阿爾茨海默病,γ-分泌酶控制的底物和途徑的廣泛范圍,對(duì)這一組裝過程的精確調(diào)節(jié)允許對(duì)γ-分泌酶活性進(jìn)行進(jìn)一步的時(shí)空調(diào)節(jié)!
這些見解是非常有價(jià)值的,因?yàn)閺?fù)雜組裝過程中的問題也可能對(duì)γ -分泌酶調(diào)控的許多生理和病理過程產(chǎn)生重大影響。
參考文獻(xiàn)
Source:Flanders Institute for Biotechnology
Gamma-secretase 'buckles up' to reach its destination
Reference:
Rosanne Wouters, Christine Michiels, Ragna Sannerud, Bertrand Kleizen, Katleen Dillen, Wendy Vermeire, Abril Escamilla Ayala, David Demedts, Randy Schekman, Wim Annaert. Assembly of γ-secretase occurs through stable dimers after exit from the endoplasmic reticulum. Journal of Cell Biology, 2021; 220 (9) DOI: 10.1083/jcb.201911104
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