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抗HER2藥物的開發(fā)是轉(zhuǎn)移性乳腺癌（BC）治療中最有意義的進(jìn)展之一，顯著提高了生存率。目前已有8種獲批的HER2靶向藥物，中位生存期超過 5年。抗HER2藥物的最大抗腫瘤活性是通過聯(lián)合化療實現(xiàn)的，這種效應(yīng)可能與HER2表達(dá)的異質(zhì)性以及其他原發(fā)性耐藥機(jī)制有關(guān)。此外，HER2過度表達(dá)的細(xì)胞具有高增殖率，對細(xì)胞毒性療法具有更高的反應(yīng)性。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一類將抗原特異性抗體與有效的細(xì)胞毒性有效載荷相結(jié)合的治療藥物，可提高治療指數(shù)。FDA批準(zhǔn)了兩種抗HER2 ADC，它們在HER2陽性乳腺癌具有不同的適應(yīng)癥。Ado－trastuzumab emtansine（T－DM1）是第一種HER2類靶向ADC，最初于2013年批準(zhǔn)用于先前接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療的轉(zhuǎn)移患者，并于2019年擴(kuò)大范圍，包括了紫杉烷和曲妥珠單抗新輔助治療后殘留疾病的高�；颊叩妮o助治療。2020年，第二個HER2類ADC：trastuzumabderuxtecan（T－DXd）獲批，用于在轉(zhuǎn)移條件下接受過至少2種抗HER2藥物治療的患者。

這兩種藥物的成功改變了HER2陽性乳腺癌的治療，并為ADC發(fā)展領(lǐng)域注入了新的活力。新一代HER2靶向ADC具有更加優(yōu)越的活性，可能在HER2低表達(dá)的乳腺癌患者中有效，開辟了一系列新的可能的臨床應(yīng)用。目前HER2靶向ADC面臨的挑戰(zhàn)包括提高靶點特異性、優(yōu)化毒性特征以及識別用于患者選擇的生物標(biāo)志物等。

已獲批的HER2靶向ADC

Trastuzumab emtansine

Trastuzumab emtansine（T－DM1）是第一個被批準(zhǔn)用于治療晚期HER2陽性BC的HER2靶向ADC，最近被批準(zhǔn)用于新輔助治療后殘留疾病的早期高�；颊摺�T－DM1含有Trastuzumab的骨架，通過不可切割的硫醚連接物（N－馬來亞胺甲基）連接到mertansine（DM1），mertansine是一種有效的微管抑制劑，DAR為3．5。除了有效載荷的抗腫瘤作用外，Trastuzumab的所有細(xì)胞毒性功能，包括ADCC和信號抑制，都得到了保留。

臨床上，根據(jù)關(guān)鍵性試驗EMILIA和TH3RESA的數(shù)據(jù)，T－DM1在轉(zhuǎn)移性乳腺癌是作為二線以上的治療。EMILIA是一項III期研究，研究了T－DM1對比卡培他濱和拉帕替尼對已進(jìn)行曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性BC患者（n＝911）。結(jié)果有利于T－DM1，顯示總生存率（OS）有改善（29．9vs 25．9個月；HR 0．75，95％ CI 0．64–0．88），隨訪中位數(shù)為47．8月。

同樣，在TH3RESA試驗中，與既定的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療相比，T－DM1的益處和優(yōu)越的療效在更嚴(yán)重的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者中得到了證實：無進(jìn)展生存率（PFS）改善（6．2 vs 3．3個月；HR 0．53，95％ CI 0．42–0．66；P＜0．0001），OS為22．7 vs15．8個月。

最近，根據(jù)KATHERINE試驗的結(jié)果，T－DM1的益處已經(jīng)擴(kuò)展到包括新輔助治療后殘留疾病的早期患者，這些患者被認(rèn)為是復(fù)發(fā)風(fēng)險高的群體。T－DM1組的3年無創(chuàng)生存率（IDFS）顯著高于單獨使用曲妥珠單抗治療的對照組（88．3％ vs 77％，HR 0．5， 95％ CI 0．39～0．64；P＜0．001）。

此外，T－DM1 毒性可控，不良事件包括胃腸道毒性和神經(jīng)病變以及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降，嚴(yán)重程度大多為1／2級。血小板減少以及肝酶的增加，包括肝衰竭的風(fēng)險，是臨床試驗報告中最常見的高等級毒性。

Trastuzumab deruxtecan

Trastuzumabderuxtecan（T－DXd；DS8201a）是FDA批準(zhǔn)的第二個用于治療晚期HER2陽性BC的ADC，這些患者至少使用過兩種HER2靶向治療。與T－DM1一樣，它由曲妥珠單抗的骨架組成，但兩種ADC之間存在許多差異。T－DXd的DAR為8（T－DM1為3．5），其細(xì)胞毒性有效載荷來源于exatecan，是一種有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，而不是微管抑制劑。此外，T－Dxd結(jié)合了一個可切割的連接子，可被組織蛋白酶（溶酶體酶）作用，而組織蛋白酶在許多癌細(xì)胞中上調(diào)。與此相關(guān)的是，有效載荷是膜滲透性的，因此能夠發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，理論上甚至在HER2異質(zhì)性或低表達(dá)的腫瘤中也能發(fā)揮活性，而T－DM1未觀察到此特性。

在T－DXd的第一個人體1期研究中，包括111名經(jīng)多次治療的晚期HER2陽性乳腺癌患者，T－DXd單藥治療的響應(yīng)率為59．5％，中位響應(yīng)持續(xù)時間（DOR）為20．7個月。基于這些結(jié)果，隨后啟動了第2階段研究DESTINY－Breast01，該研究專為之前接受過T－DM1治療的HER2陽性MBC患者設(shè)計。在184名患者的隊列研究中，總響應(yīng)率為60．9％，其中6％的患者完全緩解（CR），總疾病控制率（DCR）為97．3％。有趣的是，獲得響應(yīng)的中位時間為1．6月，表明具有與經(jīng)典化療藥物相似的快速抗癌活性。最近公布的最新情況顯示，DOR達(dá)20．8個月以上，中位PFS為19．4月，中位OS為24．6月。這些結(jié)果最終獲得FDA授予突破性療法，并于2019年12月加速批準(zhǔn)。

與T－Dxd相關(guān)的最常見的毒性包括惡心和骨髓抑制，本質(zhì)上主要為1／2級；然而，也存在肺毒性的重要風(fēng)險，廣泛定義為間質(zhì)性肺�。↖LD），其嚴(yán)重程度不等。

臨床開發(fā)中的ADC

目前，許多下一代HER2靶向ADC目前正在臨床試驗中進(jìn)行研究。這些新型藥物采用不同的有效載荷和連接技術(shù)進(jìn)行設(shè)計，以進(jìn)一步提高其療效和耐受性。                  

Trastuzumab duocarmazine

Trastuzumabduocarmazine（SYD985）是一種HER2靶向 ADC，由曲妥珠單抗的主體與可切割連接子以及杜卡霉素有效載荷偶聯(lián)而成。有效載荷是膜可滲透的，因此無論HER2表達(dá)如何，都有可能進(jìn)入鄰近細(xì)胞。該ADC的1期研究顯示，在HER2陽性和HER2低表達(dá)乳腺癌中具有可接受的毒性和抗腫瘤活性。在這項針對HER2陽性MBC患者的擴(kuò)展研究中，33％的患者（16／48）獲得了客觀響應(yīng)。

這些結(jié)果構(gòu)成了III期TULIP試驗（NCT03262935）的基礎(chǔ)，納入了經(jīng)T－DM1治療的HER2陽性MBC患者，主要終點為評估PFS，結(jié)果尚未報告。SYD985目前也正在與紫杉醇（NCT04602117）和niraparib（NCT04235101）聯(lián)合進(jìn)行研究。SYD985與阿霉素和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合應(yīng)用也正在I－SPY試驗（NCT01042379）中進(jìn)行研究，這是一項大型適應(yīng)性新輔助試驗，旨在評估不同生物制劑聯(lián)合化療的病理完全應(yīng)答（pCR）率。

A166

A166由曲妥珠單抗與duostatin－5（一種auristatin衍生物）偶聯(lián)而成。2020年，對27名可評估患者進(jìn)行的I期試驗（NCT03602079）結(jié)果顯示DCR為59％，在3．6mg／kg和4．8mg／kg的劑量水平下，7名患者（26％）觀察到PR。該研究正在進(jìn)行中。

XMT－1522

XMT－1522是由HT－19抗體骨架構(gòu)成的ADC，HT－19是一種人IgG1抗HER2單克隆抗體，與HER2的結(jié)構(gòu)域IV結(jié)合，形成一個不同于曲妥珠單抗結(jié)合位點的表位，有效載荷為auristatin衍生物（AF－HPA）。臨床前數(shù)據(jù)顯示XMT－1522對HER2陽性的BC和胃癌細(xì)胞系以及對T－DM1耐藥的異種移植模型有效。一項I期研究（NCT02952729）的初步結(jié)果顯示，在劑量為16和21．3mg／m2組中，總體DCR為83％（5／6），有1例 PR，在劑量低于16 mg／m2的患者中，DCR為25％（3／12）。

RC48－ADC

RC48是一種新型的抗HER2ADC，由hertuzumab（一種新的抗HER2單抗）通過可切割連接子與MMAE偶聯(lián)而成。在一項I期研究中，RC48在實體瘤中顯示出可接受的毒性特征和良好的抗腫瘤活性，在2．0和2．5mg／kg劑量組治療的患者中，報告的ORR為33．3％，DCR為53％。另外一項Ib期研究評估了HER2陽性MBC中RC48－ADC的活性。在30例可評估患者中，DOR為96．7％（29／30），包括11例PR和18例SD。

目前，RC48在國內(nèi)已經(jīng)上市，用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，是國內(nèi)首個獲批上市的ADC藥物。最近，RC48被Licenseout，總金額高達(dá)26億美元，創(chuàng)下了中國創(chuàng)新藥單藥出海交易金額的新記錄。

ALT－P7（HM2／MMAE）

ALT－P7是一種新型的HER2靶向ADC，由曲妥珠單抗變體與MMAE偶聯(lián)而成。首次人體研究的結(jié)果顯示，在可測量的患者中，DCR為77．3％（17／22），有2例PR。在經(jīng)過中位既往治療為6的患者中，中位PFS為6．2個月，目前，第二階段的研究正在計劃中。

ARX788

ARX788是一種位點特異性ADC，由抗HER2抗體與一種高效微管蛋白抑制劑AS269偶聯(lián)而成，使用一種獨特的非天然氨基酸偶聯(lián)技術(shù)和不可切割的連接子。第一階段試驗的結(jié)果顯示在HER2陽性BC中具有抗腫瘤活性，在48名可評估患者中，1．3mg／kg劑量組的ORR為56％，劑量為1．5mg／kg時ORR提高到63％。因此FDA于2021年1月授予了快速通道認(rèn)定。目前ARX788正在對HER2陽性實體瘤患者進(jìn)行一項兩部分的1期劑量遞增試驗（NCT03255070）。

PF－06804103

PF－06804103由曲妥珠單抗衍生抗體通過可切割連接子與AUR－06380101（一種新型有效的auristatin衍生物）偶聯(lián)而成。PF－06804103在低HER2表達(dá)的乳腺、胃和肺腫瘤模型中顯示出有效性。劑量遞增1期研究（NCT03284723）的初步結(jié)果顯示，在≥3．mg／kg的劑量下，ORR為52．4％（11／21）。所有患者均曾接受過HER2靶向治療，既往治療中位數(shù)為6。

新一代的ADC

多個新一代的ADC藥物在臨床前研究中顯示了令人鼓舞的結(jié)果，這些研究展現(xiàn)了HER2陽性實體瘤患者的未來發(fā)展方向。

MRG002和ZW49是兩種ADC，它們都使用auristatin作為有效載荷與不同的HER2單克隆抗體偶聯(lián)，前者使用人源化抗HER2 IgG1單克隆抗體，后者使用ZW25，一種分別識別trastuzumab和pertuzumab結(jié)合位點的抗HER2雙特異性抗體。目前兩種ADC正在進(jìn)行第一階段臨床試驗（CTR20181778、NCT04492488、NCT04742153、NCT03821233）。

BDC－1001由曲妥珠單抗的生物類似物與TLR 7／8激動劑通過不可切割的連接子偶聯(lián)而成。BDC－1001能夠激活抗原呈遞細(xì)胞，同時保留抗體介導(dǎo)的效應(yīng)器功能，如ADCC。臨床前數(shù)據(jù)顯示BDC－1001在異種移植模型中誘導(dǎo)有效的免疫介導(dǎo)的抗腫瘤作用，并且首次在人類研究中證明了其安全性。BDC－1001單獨或與抗PD1聯(lián)合使用的療效結(jié)果仍在等待中（NCT04278144）。

最后，一種新型設(shè)計的基于pertuzumab的ADC在酸性內(nèi)體pH下對HER2親和力變低，這樣的設(shè)計在HER2低表達(dá)異種移植模型中顯示出溶酶體輸送和細(xì)胞毒性增加，預(yù)計將進(jìn)入進(jìn)一步的臨床試驗。

毒性特征

ADC的毒性特征似乎與血液中藥物的穩(wěn)定性以及有效載荷的靶外效應(yīng)相關(guān)。與曲妥珠單抗相比，新型ADC的心臟毒性，主要與單抗成分有關(guān)，似乎不太成問題。最近對轉(zhuǎn)移性患者的T－DM1試驗進(jìn)行的匯總分析顯示，患者存在充血性心力衰竭的風(fēng)險＜1％。此外，T－DXd和SYD985出現(xiàn)3／4級左室射血分?jǐn)?shù)下降均低于1％。

間質(zhì)性肺�。↖LD）是一種與T－DXd治療相關(guān)的風(fēng)險，需要警惕地并進(jìn)行早期干預(yù)，以防止嚴(yán)重后果。DESTINY－Breast01研究報告了15．2％（28／184）的患者存在任何級別的ILD病例，雖然大多數(shù)病例為可逆的1級和2級事件，但有5例因T－DXd治療而導(dǎo)致ILD死亡。根據(jù)FDA的標(biāo)簽，對于ILD等級為2級或更高的患者，應(yīng)永久停止治療，并應(yīng)立即調(diào)查任何呼吸道癥狀，T－DXd相關(guān)肺損傷的病理生理學(xué)尚不清楚，動物研究顯示肺損傷的可能機(jī)制與T－DXd靶向非依賴性攝取到肺泡巨噬細(xì)胞有關(guān)。還需要進(jìn)一步的工作來澄清這些發(fā)現(xiàn)及其臨床意義。

眼部毒性被認(rèn)為是一類相關(guān)毒性，包括大量眼部不良事件，通常為低度和可逆性的，包括結(jié)膜炎／角結(jié)膜炎、葡萄膜炎、角膜上皮損傷和視神經(jīng)病變。其他ADC相關(guān)不良事件包括骨髓毒性、惡心、疲勞、嘔吐和周圍神經(jīng)病變，發(fā)生頻率不同，主要歸因于特定的有效載荷。

小結(jié)

ADC是過去十年中HER2陽性乳腺癌治療最成功的進(jìn)展之一。創(chuàng)新的分子結(jié)構(gòu)，結(jié)合抗原特異性和強(qiáng)大的細(xì)胞毒性作用，賦予ADC治療獨特的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特性。下一代ADC對HER2低分化腫瘤的療效有可能改變HER2靶向治療的歷史模式。需要新的策略來定義HER2狀態(tài)，以確定最有可能獲得臨床益處的患者。隨著T－DM1和T－DXd的成功，目前有大量具有良好活性的新型抗HER2 ADC正在研究中，這些藥物將為HER2＋乳腺癌的治療帶來新的希望。

參考文獻(xiàn)：

1．Implementing antibody－drugconjugates （ADCs） in HER2－positive breast cancer： state of the art and futuredirections． Breast Cancer Res． 2021； 23： 84．