整合素激活導(dǎo)致癌細(xì)胞吞噬

許多癌細(xì)胞盡管“吃我”信號的表達(dá)增加，如鈣網(wǎng)蛋白或磷脂酰絲氨酸，但是它們可以增加CD47的過表達(dá)而逃避免疫吞噬。通過上面的試驗(yàn)我們可以發(fā)現(xiàn)，整合素在CD47的抑制吞噬的功能中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，那么直接激活整合素是否可以繞過癌細(xì)胞表面的CD47信號，使腫瘤細(xì)胞可以被吞噬呢？

為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究人員將表達(dá)膜連接GFP（GFP－CAAX）的骨髓源性小鼠巨噬細(xì)胞與CD47陽性小鼠白血病細(xì)胞系L1210（表達(dá)核H2B－mCherry）進(jìn)行孵育。通過對巨噬細(xì)胞與癌細(xì)胞相互作用成像8小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)用100 mM錳激活整合素可提高巨噬細(xì)胞吞噬癌細(xì)胞的能力，達(dá)到與使用CD47功能阻斷抗體治療類似的效果。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，錳并沒有直接影響癌細(xì)胞的存活率，而是增加了巨噬細(xì)胞的吞噬率。這個(gè)數(shù)據(jù)表明激活整合素可以繞過癌細(xì)胞表面的抑制性CD47信號。

國內(nèi)外針對CD47－SIRPa靶點(diǎn)的布局

目前，一些CD47靶向抗體或藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如下表所示，包括Hu5F9－G4（Forty－Seven）、CC－90002（Celgene）、TTI－621（Trillium）、ALX148（Alexo Therapeutics）、SRF231（Surface Oncology）、SHR－1603（恒瑞）和IBI188（Innovent Biologics）等。

其中Hu5F9－G4、CC－90002和IBI188是抗CD47抗體，TTI－621和ALX148是SIRPα－Fc融合蛋白。Advani等人招募22例淋巴瘤患者（15例為DLBCL，7例為濾泡性淋巴瘤，95％為利妥昔單抗難治）進(jìn)行1b期臨床試驗(yàn)；在侵襲性和惰性淋巴瘤患者中，加入利妥昔單抗可增強(qiáng)Hu5F9－G4相關(guān)的吞噬功能；此外，接受治療的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)（如貧血、惡心、腹瀉和輸液相關(guān)反應(yīng)）僅在最初幾周出現(xiàn)，在試驗(yàn)的后期，臨床安全性事件并未顯著增加。
最近的研究也提出了另一種方法，通過使用miRNA抑制來減少CD47的表達(dá)并減緩腫瘤細(xì)胞的生長�？紤]到miR－708與CD47之間存在負(fù)相關(guān)，miR－708表達(dá)的恢復(fù)可以調(diào)節(jié)CD47的表達(dá)。此外，miR－708和抗CD47抗體治療的聯(lián)合應(yīng)用可提高巨噬細(xì)胞對白血病CEM細(xì)胞的吞噬活性，因此可在未來的研究中用作組合抗白血病治療。

小結(jié)

CD47－SIRPA信號抑制吞噬，保護(hù)活細(xì)胞，但是癌細(xì)胞也會利用它逃避固有免疫系統(tǒng)。盡管CD47阻滯劑是一種很有前途的癌癥治療新靶點(diǎn)，但關(guān)于CD47－SIRPA的機(jī)制和效力還有許多未解決的問題。這項(xiàng)研究通過完整的試驗(yàn)表明，將SIRPA定位于吞噬突觸足以激活這種抑制性受體，而一旦激活，SIRPA則通過阻止整合素激活來抑制吞噬。整合素在CD47－SIRPA功能軸中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。

盡管抗CD47治療對癌癥進(jìn)展影響的研究結(jié)果令人鼓舞，但抗CD47治療的有效性因癌癥類型和不同的研究而不同；換句話說，抗CD47的療效可能是腫瘤特異性的。不同腫瘤類型之間的反應(yīng)可能是由于以下方面的差異：（i）藥物輸送方式（路徑、載體、頻率、效率）；（ii）腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物的區(qū)域化分布；（iii）癌癥進(jìn)展階段；（iv）免疫系統(tǒng)的能力；（v）獲得性耐藥。導(dǎo)致耐藥性的潛在因素包括（但不限于）腫瘤異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境的變化、藥物失活、腫瘤細(xì)胞藥物吸收減少或藥物釋放增加、腫瘤細(xì)胞存活途徑的激活和表觀遺傳變化。在臨床前研究中，癌癥類型和個(gè)體研究對抗CD47治療反應(yīng)的差異也可能是由于腫瘤模型類型的差異造成的。例如，迄今已發(fā)表的許多研究使用異種移植瘤模型，而使用同基因腫瘤模型的研究較少；未來的研究應(yīng)致力于開發(fā)和利用盡可能符合人類腫瘤病理學(xué)的腫瘤模型。

參考文獻(xiàn)：

1． CD47 Ligation Repositions the Inhibitory Receptor SIRPA to Suppress Integrin Activation and Phagocytosis． Immunity． 2020 Aug 18；53（2）：290－302．e6．

2． Advances in Anti－Tumor Treatments Targeting the CD47／SIRPα Axis． Front Immunol． 2020； 11： 18．