小藥談腫瘤免疫:TGF-β
TGF-β在血管生成中的作用
TGF-β已被證實(shí)能刺激血管生成,并作為促血管生成因子發(fā)揮作用。TGF-β誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá),VEGF是體外重要的血管生成因子。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、HCC和CRC模型中,使用TGF-β途徑抑制劑的治療降低了微血管密度并抑制了腫瘤血管的形成。而在彌漫型胃癌模型中,TGF-β信號的破壞似乎通過增加腫瘤血管生成而加速腫瘤生長。因此,TGF-β在血管生成中的促進(jìn)作用取決于腫瘤的類型和環(huán)境。
TGF-β在免疫系統(tǒng)中的作用
TGF-β作為一種免疫抑制細(xì)胞因子,通過不同的機(jī)制對免疫應(yīng)答產(chǎn)生廣泛的抑制作用。TGF-β降低Th1、Th2細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的分化和功能,所有這些都提供重要的抗腫瘤反應(yīng)。
TGF-β還通過調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞的數(shù)量和功能,增強(qiáng)免疫耐受和腫瘤逃避。此外,TGF-β通過抑制或刺激細(xì)胞增殖來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的命運(yùn),從而影響胸腺和外周T細(xì)胞的發(fā)育。
TGF-β的腫瘤靶向治療盡管有許多因素增加了TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)雜性,但在腫瘤治療中TGF-β信號靶向藥物顯示出了強(qiáng)大的活性。此外,ICIs的臨床成功加速了人們對利用TGF-β信號作為增強(qiáng)抗癌治療方法的興趣。這些特異性或非特異性藥物包括靶向TGF-β受體的小分子、反義寡核苷酸、疫苗、中和抗體以及受體IgG-Fc融合蛋白。
GalunsertibGalunsertib(LY2157299)是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)也是得到最廣泛研究的小分子阻斷劑,它抑制TGF-βRI激酶,從而阻斷受體介導(dǎo)的信號級聯(lián)反應(yīng)。Galunisertib作為單藥治療或與標(biāo)準(zhǔn)的抗腫瘤治療方案聯(lián)合,具有抗腫瘤活性,其適應(yīng)癥包括HCC、胰腺癌(PAC)和其他腫瘤類型。在一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)中,與安慰劑吉西他濱相比,Galunisertib聯(lián)合吉西他濱治療PAC患者的OS明顯改善。TEW-7197TEW-7197是另一種TGF-βRI激酶抑制劑。在晚期實(shí)體瘤中進(jìn)行了TEW-7197的1期研究(NCT0216016),以研究其安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。其他的TEW7197臨床試驗(yàn)正在各種癌癥中測試單藥或聯(lián)合其他藥物治療的效果。Belagenpumatucel-LBelagenpumatucel-L(Lucanix)是一種治療性、基因修飾的異基因腫瘤細(xì)胞疫苗,用于NSCLC,抑制TGF-β2 mRNA的產(chǎn)生。雖然針對NSCLC的3期試驗(yàn)沒有達(dá)到預(yù)定的臨床終點(diǎn),但額外的分析表明在患者亞群中取得了令人鼓舞的結(jié)果,在一線化療結(jié)束后12周內(nèi)隨機(jī)使用Lucanix治療的患者中,觀察到OS的顯著增加。TrabedersenTrabedersen(ap12009)是TGF-β2基因mRNA區(qū)域的反義互補(bǔ)物,通過下調(diào)TGF-β2 mRNA發(fā)揮抑制作用。在一項(xiàng)2期研究中,與標(biāo)準(zhǔn)化療治療相比,使用10 mM trabedersen治療的復(fù)發(fā)/難治性晚期膠質(zhì)瘤患者的2年生存率更高。GC-1008GC-1008(fresolimumab)是一種能中和TGF-β所有亞型的人源單克隆抗體。在惡性黑色素瘤(MM)和腎細(xì)胞癌(RCC)的1期試驗(yàn)中,GC-1008顯示了抗腫瘤活性和可接受的安全性的初步證據(jù)。所有29例患者的中位無進(jìn)展生存率(PFS)與接受達(dá)卡巴嗪或其他化療的晚期MM患者的中位PFS相當(dāng)?赡嫘云つw病是觀察到的主要不良事件,未觀察到劑量限制性毒性。M7824M7824(Bintrafusp-alfa)是一種由抗PD-L1的抗體和TGF-βRII分子的胞外段組成的雙功能分子,可以“捕獲”在TME中的TGF-β。目前,臨床研究正在進(jìn)行中,涉及M7824單藥治療或聯(lián)合其他治療方案治療多種癌癥類型的患者,包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膽管癌和人乳頭瘤病毒相關(guān)癌癥。在1期臨床試驗(yàn)中,接受1200毫克劑量治療的PD-L1陽性和PD-L1高表達(dá)的鉑預(yù)處理NSCLC患者的客觀緩解率(ORRs)分別為36.0%(n=10/27)和85.7%(n=6/7),療效令人鼓舞并且具有可管理的耐受性。在晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)患者的I期劑量擴(kuò)展隊(duì)列中,PD-L1陽性和PD-L1陰性腫瘤患者的疾病控制率分別為24%和33%,18個(gè)月OS率分別為40%和50%。此外,HPV陽性腫瘤患者(33%)的ORR數(shù)值高于HPV陰性腫瘤患者(5%)。ABBV-151影響TGF-β主動釋放的復(fù)雜過程是另一種治療干預(yù)手段?笹ARP抗體ABBV-151阻斷其與LAP的結(jié)合顯著減緩乳腺癌細(xì)胞系的肺轉(zhuǎn)移。其作為單一療法或與ABBV-181(抗PD1單克隆抗體)聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1期臨床(NCT03821935)正在進(jìn)行中。小結(jié)
毫無疑問,TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及腫瘤的多個(gè)過程。TGF-β形成有利于腫瘤進(jìn)展的免疫抑制性TME,阻斷TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以抑制EMT,增強(qiáng)腫瘤的免疫應(yīng)答,減少腫瘤的侵襲和遷移,具有良好的臨床應(yīng)用前景。此外,抑制TGF-β信號可增強(qiáng)對ICI的反應(yīng)性,為腫瘤治療提供了更多的免疫治療途徑。
參考文獻(xiàn):
1. Roles of TGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment and cancer therapy. Int Immunopharmacol. 2020 Oct 21;89(Pt B):107101.
2.Transforming Growth Factor-β: A Multifunctional Regulator of Cancer Immunity. Cancers (Basel). 2020 Oct 23;12(11):E3099.
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