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為了幫助人們提高對(duì)慢阻肺的認(rèn)識(shí)和重視程度,改善慢阻肺診斷不足和治療不力的現(xiàn)狀,自2002年起,世界衛(wèi)生組織將每年11月第三周的周三定為“世界慢阻肺日”。到2021年11月17日,我們將會(huì)迎來(lái)第20個(gè)“世界慢阻肺日”。

慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱“慢阻肺”,英文簡(jiǎn)稱“COPD”),是最常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀,包括慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、呼吸困難、氣短等。

該病具有高患病率、高病死率和高疾病負(fù)擔(dān)的特點(diǎn),因此被稱作是“沉默的殺手”。2018年4月10日,王辰院士團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威雜志《柳葉刀》上發(fā)表的首項(xiàng)“中國(guó)成人肺部健康研究(the China pulmonary health study,CPHS)”大規(guī)模人群研究結(jié)果顯示,我國(guó)慢阻肺患者已經(jīng)約1億人,20歲以上人群的患病率高達(dá)8．6%,40歲以上人群患病率13．7%,60歲以上人群患病率已超過(guò)27%[1]。

而慢阻肺病程長(zhǎng),患者在病程中容易出現(xiàn)反復(fù)急性加重,還可合并肺心病、肺癌、骨骼肌功能障礙等多種并發(fā)癥,嚴(yán)重影響疾病預(yù)后和生活質(zhì)量,重則直接導(dǎo)致患者死亡。在我國(guó),慢阻肺已成為中國(guó)成年人第三大致死病因,僅次于卒中和缺血性心臟病[2]。

目前,慢阻肺尚無(wú)有效的根治手段,但它是可預(yù)防、可治療的慢性疾病,其防治核心在于“早診早治、長(zhǎng)期管理”,這是幫助患者減輕當(dāng)前癥狀、防止疾病進(jìn)展、防治急性加重的最重要手段。

//從源頭控制、減少危險(xiǎn)因素接觸,是慢阻肺防治首要任務(wù)//

煙草暴露(包括吸煙及二手煙暴露)是慢阻肺發(fā)生的明確危險(xiǎn)因素,同時(shí)也極大地增加了該病的病死率。國(guó)際權(quán)威期刊Chest發(fā)表的研究結(jié)果指出,吸煙人群發(fā)生慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙人群的10．92倍(95%CI:8．28～14．40)[3]。而廣州Biobank隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),工作與家中二手煙暴露與慢阻肺發(fā)生存在相關(guān)性(OR=1．48,95%CI:1．18～1．85),證實(shí)二手煙暴露也會(huì)導(dǎo)致呼吸癥狀和慢阻肺,同時(shí)估算因二手煙暴露可導(dǎo)致190萬(wàn)的慢阻肺額外死亡[3]。

因此,減少二手煙暴露是“防治慢阻肺、減慢患者肺功能下降、從根本上改變慢阻肺自然病程、避免嚴(yán)重或致死性慢阻肺發(fā)生”的關(guān)鍵措施和重要干預(yù)手段。相應(yīng)的,有研究發(fā)現(xiàn),與正在吸煙者相比,戒煙者的慢阻肺死亡風(fēng)險(xiǎn)下降32%～84%。戒煙的慢阻肺患者咳嗽、咳黏痰、喘息和氣短等下呼吸道疾病癥狀更少,因急性發(fā)作需要住院治療的發(fā)生率也更低。即使患者有長(zhǎng)期吸煙史、基礎(chǔ)肺功能較差、高齡或存在氣道高反應(yīng)性,也可從戒煙中獲益[3]。

除了煙草暴露外,GOLD2020、GOLD2021指南均提出,生物燃料暴露和空氣污染也是慢阻肺發(fā)病的危險(xiǎn)因素。木材、動(dòng)物糞便、農(nóng)作物殘梗、煤炭的燃燒使用均會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的空氣污染,進(jìn)而增加罹患慢阻肺等呼吸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此,提倡改用清潔燃料或使用通風(fēng)爐灶、減少空氣污染也是降低慢阻肺發(fā)病率的重要決策。

//推廣普及肺功能篩查,是慢阻肺管理核心//

我國(guó)慢阻肺診治目前面臨診斷率嚴(yán)重偏低的現(xiàn)狀,特別是一些農(nóng)村患者,他們只有當(dāng)癥狀非常嚴(yán)重,甚至達(dá)到急性加重狀態(tài)時(shí)才會(huì)就診,15．9%的患者初診即為中度慢阻肺,部分患者初診已是重度或極重度慢阻肺[4]。

這種局面與肺功能檢查未全面普及有很大的相關(guān)性。中國(guó)成人肺部健康研究(CPHS)調(diào)查也顯示,診斷為慢阻肺的患者中,既往接受過(guò)肺功能檢查的僅占12%[1]。

因此,為了提高慢阻肺早期診斷率,需及時(shí)推廣普及肺功能篩查、落實(shí)肺功能檢查納入40歲以上人群常規(guī)體檢內(nèi)容、對(duì)呼吸疾病高危人群開(kāi)展肺功能檢測(cè)篩查服務(wù),這些都是必要的防治措施。

//規(guī)范化藥物干預(yù),是應(yīng)對(duì)慢阻肺良策//

慢阻肺病程可分類為穩(wěn)定期和急性加重期(AECOPD),不同時(shí)期的治療目標(biāo)不同,具體用藥方案也不同。

GOLD2021指南指出,COPD穩(wěn)定期的治療目標(biāo)則為減輕慢阻肺癥狀,降低急性加重發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度,改善患者健康狀況和運(yùn)動(dòng)耐力,降低慢阻肺死亡率;急性加重期的治療目標(biāo)是盡可能減少急性加重造成的不良影響,避免后續(xù)不良事件的發(fā)生[5]。

穩(wěn)定期用藥

1

//  支氣管擴(kuò)張劑

支氣管擴(kuò)張劑是COPD的基礎(chǔ)一線治療藥物,也是COPD癥狀管理的核心與關(guān)鍵,其可以對(duì)抗支氣管收縮、擴(kuò)張支氣管平滑肌、逆轉(zhuǎn)氣道阻塞、緩解氣道狹窄。

支氣管擴(kuò)張劑主要包括長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA,代表藥物有沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、茚達(dá)特羅等),長(zhǎng)效抗膽堿能藥物(LAMA,代表藥物有異丙托溴銨、噻托溴銨等)以及黃嘌呤類支氣管擴(kuò)張劑。其中,LABA、LAMA為吸入性藥物,單藥和雙藥組合治療,都能在一定程度上可以改善慢阻肺患者的癥狀,減少急性加重發(fā)生和住院次數(shù),且聯(lián)合制劑療效更佳[6]。而甲基黃嘌呤類支氣管擴(kuò)張劑(即臨床上常用的茶堿及其衍生物,如氨茶堿與茶堿緩釋劑型)為非吸入性治療藥物,能夠非選擇性地抑制磷酸二酯酶的活性,起到擴(kuò)張支氣管的作用[6]。

2

//  吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)

主要通過(guò)與細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,抑制炎癥反應(yīng)減輕局部組織損傷而發(fā)揮抗炎作用。

考慮到糖皮質(zhì)激素的潛在不良風(fēng)險(xiǎn),臨床一般不推薦長(zhǎng)期ICS單藥治療,常采用糖皮質(zhì)激素與支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合治療,包括二聯(lián)制劑(沙美特羅/氟替卡松、布地奈德/福莫特羅等)、三聯(lián)制劑(糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅、丙酸倍氯米松/格隆溴銨/富馬酸福莫特羅、布地奈德/格隆溴銨/富馬酸福莫特羅等)。聯(lián)合治療可以顯著降低患者中重度急性加重的發(fā)生率。

3

//  選擇性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑

PDE-4抑制劑為抗炎類藥物,能夠通過(guò)升高環(huán)磷腺苷水平減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),PDE-4抑制劑在改善肺功能和預(yù)防慢阻肺急性加重發(fā)生上優(yōu)于安慰劑,主要不良事件為胃腸道反應(yīng)、體重減輕、精神相關(guān)不良事件等[6]。

4

//  大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如阿奇霉素、紅霉素)除具抗菌活性外,還具有很好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期小劑量應(yīng)用阿奇霉素(250mg每日1次或500m每周3次)或紅霉素(500mg每日2次)能減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)[6]。但由于目前相關(guān)研究有限,研究時(shí)間較短,尚不能明確其臨床獲益。此外,長(zhǎng)期使用此類抗生素還可能會(huì)產(chǎn)生聽(tīng)力下降、QT間期延長(zhǎng)、心律失常等大環(huán)內(nèi)酯類藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)及抗生素耐藥等問(wèn)題。

5

//  黏液溶解或抗氧化應(yīng)激祛痰藥

黏液溶解或抗氧化應(yīng)激祛痰藥(如厄多司坦、羧甲司坦和N-乙酰半胱氨酸)是慢阻肺急性加重治療及預(yù)防的常用聯(lián)合藥物,能夠改善患者的通氣功能。

一項(xiàng)納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析分析了厄多司坦(600mg/d)、羧甲司坦(1500mg/d)和N-乙酰半胱氨酸(1200mg/d)對(duì)慢阻肺急性加重的影響,結(jié)果顯示黏液溶解或抗氧化應(yīng)激祛痰藥均能顯著減少慢阻肺急性加重的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0．74,95%CI:0．68～0．80)[6]。

6

//  呼吸道免疫調(diào)節(jié)劑

呼吸道免疫調(diào)節(jié)劑可以提高患者的免疫功能、非特異性地預(yù)防反復(fù)呼吸道感染,也是COPD穩(wěn)定期常規(guī)治療的一項(xiàng)關(guān)鍵措施。其代表藥物白葡奈氏菌片,具有提高固有免疫、平衡體液免疫和細(xì)胞免疫,促進(jìn)氣道黏膜免疫提升,提高機(jī)體抵抗力,從而有效減少呼吸道感染,預(yù)防COPD急性發(fā)作的重要作用。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)[7],慢阻肺患者穩(wěn)定期在常規(guī)二聯(lián)治療(ICS+LAMA)基礎(chǔ)上按預(yù)防劑量加用白葡奈氏菌片,3個(gè)月后檢查發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞、IgG、IgA升高(P<0．05),CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高,CD8+下降(P<0．05),說(shuō)明白葡奈氏菌片有促進(jìn)慢阻肺患者體液免疫功能和細(xì)胞免疫功能改善的作用;同時(shí),患者FEV1升高,mMRC、CAT、HAD下降,年急性加重的次數(shù)減少,且在治療期間上呼吸道感染例數(shù)明顯減少,癥狀持續(xù)時(shí)間明顯縮短,提示慢阻肺患者穩(wěn)定期按預(yù)防劑量長(zhǎng)程服用白葡奈氏菌片,可以有效降低急性加重的嚴(yán)重程度和頻率,減緩肺功能的下降。

急性加重期用藥

1

//  支氣管擴(kuò)張劑

慢阻肺急性加重時(shí),可以單用短效β2受體激動(dòng)劑(如沙丁胺醇霧化溶液、特布他林霧化溶液)或聯(lián)合應(yīng)用短效抗膽堿能藥物(如異丙托溴銨霧化溶液)吸入[8]。其中,首選藥物為短效β2受體激動(dòng)劑,若效果不顯著,可加用短效抗膽堿能藥物。

此外,靜脈使用甲基黃嘌呤類支氣管擴(kuò)張劑(氨茶堿或茶堿)也可治療于AECOP,但需要明確的是,該類藥物為二線用藥,如果應(yīng)用短效β2受體激動(dòng)劑、短效抗膽堿能藥物治療12～24h后病情改善不理想,可以加用低劑量該類藥物治療,但需密切觀察藥物不良反應(yīng)[8]。

2

//  糖皮質(zhì)激素

AECOPD患者全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可縮短康復(fù)時(shí)間,改善肺功能(FEV1)和氧合,降低早期反復(fù)和治療失敗的風(fēng)險(xiǎn),縮短住院時(shí)間。

AECOPD中國(guó)專家共識(shí)(2017更新版)目前推薦使用潑尼松30～40 mg/d,療程9～14 d。且與靜脈給藥相比,口服潑尼松應(yīng)該作為優(yōu)先的推薦途徑[8]。

此外,臨床上也可單獨(dú)霧化吸入布地奈德混懸液替代口服激素治療,霧化吸入布地奈德8mg治療AECOPD與全身應(yīng)用潑尼松龍40mg療效相當(dāng)[8]。需要注意單獨(dú)應(yīng)用布地奈德霧化吸入不能快速緩解氣流受限癥狀,因此霧化吸入布地奈德不宜單獨(dú)用于治療AECOPD,需聯(lián)合應(yīng)用短效支氣管擴(kuò)張劑吸入。

3

//  抗菌藥物

抗菌藥物在AECOPD治療中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議,目前推薦AECOPD患者接受抗菌藥物治療的指征包括以下3種[8]:

①同時(shí)出現(xiàn)呼吸困難加重,痰量增加和痰液變膿三種癥狀;

②僅出現(xiàn)前述三種癥狀中的兩種,但包括痰液變膿(只有一種臨床表現(xiàn)加重或出現(xiàn)兩種加重但無(wú)痰液變膿,一般不建議應(yīng)用抗菌藥物);

③需要有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣的嚴(yán)重急性加重。

其他患者一般不建議應(yīng)用抗菌藥物,具體選用何種抗菌藥物也應(yīng)根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度和臨床狀況再做決定。

4

//  呼吸道免疫調(diào)節(jié)劑

白葡奈氏菌片作為免疫調(diào)節(jié)劑的代表藥物,具有良好的止咳、化痰、平喘作用,能夠減輕氣道炎癥,降低慢阻肺急性加重的嚴(yán)重程度和頻率,且臨床使用無(wú)不良反應(yīng)報(bào)道。

研究指出[7],當(dāng)慢阻肺急性發(fā)作時(shí),白葡奈氏菌片也可以和支氣管擴(kuò)張劑、抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用,快速有效地改善臨床癥狀,縮短病程,減少其他藥物的治療療程以及患者的住院時(shí)間[7]。

總之,規(guī)范化藥物干預(yù)對(duì)于預(yù)防慢阻肺的急性加重和控制疾病進(jìn)展十分重要。而相較于其他推薦藥物,白葡奈氏菌片天然安全(屬于細(xì)菌源性免疫調(diào)節(jié)劑,是一種純生物制劑細(xì)菌溶解物,臨床使用無(wú)任何不良反應(yīng)報(bào)道)、療效可靠(通過(guò)藥理作用和免疫治療雙重作用機(jī)制,有效改善咳嗽、咳痰、喘息等呼吸系統(tǒng)臨床癥狀;并提高機(jī)體免疫力,有效預(yù)防細(xì)菌病毒感染。),可以作為慢阻肺患者穩(wěn)定期預(yù)防急性加重以及急性加重期輔助治療的優(yōu)選藥物。

慢阻肺患者白葡奈氏菌片用藥方案

//寫(xiě)在最后//

我國(guó)國(guó)務(wù)院在《健康中國(guó)行動(dòng)(2019-2030年)》中提出:要大幅提高居民的慢阻肺知曉率,加強(qiáng)慢阻肺的早期篩查,注意預(yù)防急性加重,提高基層慢阻肺防控能力。

而慢阻肺目前面臨著知曉率嚴(yán)重偏低、診斷不足和治療不力的現(xiàn)狀,實(shí)現(xiàn)上述治療目標(biāo)“任重而道遠(yuǎn)”,需要政府和每一位醫(yī)務(wù)人員不斷努力,才能讓更多慢阻肺患者得到規(guī)范的長(zhǎng)期管理,暢享自由呼吸的幸福。

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