前言

在過去十年中,攜帶放射性核素的單克隆抗體在癌癥治療(診斷和治療)中的應(yīng)用一直處于臨床研究中,越來越多具有不同性質(zhì)(半衰期、發(fā)射光譜、粒子或電子)的放射性核素得到評(píng)估。然而,到目前為止,臨床試驗(yàn)中RIT放射性核素的選擇僅限于I-131、Y-90、Lu-177和Re-188、Bi-213和At-211。此外,FDA只批準(zhǔn)了兩種放射免疫療法(RIT)用于表達(dá)CD20抗原的血液腫瘤的靶向治療。

RIT依然面臨諸多挑戰(zhàn),準(zhǔn)確的劑量測定對(duì)RIT至關(guān)重要;除了放射性核素的固有特性外,抗體的特性對(duì)RIT誘導(dǎo)不同的治療效果也有重要的影響,經(jīng)過內(nèi)化的放射性標(biāo)記抗體比靶向細(xì)胞膜的非內(nèi)化抗體導(dǎo)致更多的DNA雙鏈斷裂。

此外,實(shí)體癌的RIT應(yīng)用面臨著重大問題,例如由于抗體的滲透性,需要很大的治療劑量而引起的放射毒性,而抗體工程和放射性核素的新發(fā)現(xiàn)正試圖克服這些問題,RIT逐漸展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

RIT研究概況

總結(jié)過去10年中已發(fā)表的92篇RIT研究的出版物,可以發(fā)現(xiàn)67%與非實(shí)體腫瘤的RIT有關(guān)(62項(xiàng)研究),只有33%與實(shí)體腫瘤的RIT研究有關(guān)(30項(xiàng)研究),2013-2014年達(dá)到高峰。

非實(shí)體癌RIT的分類表明,對(duì)淋巴瘤(包括濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)的研究非常突出,占調(diào)查的92．5%。相比之下,實(shí)體瘤的RIT在更多種類的靶點(diǎn)和腫瘤上進(jìn)行了評(píng)估,轉(zhuǎn)移性癌占所有研究的61．9%。

血液瘤的RIT治療

在本世紀(jì)頭十年中,積極的臨床結(jié)果導(dǎo)致FDA先后批準(zhǔn)了兩種放射免疫復(fù)合物,即2002年批準(zhǔn)的90Y-ibritumomab tiuxetan(Zevalin?,Bayer)和2003年批準(zhǔn)的131I-tositumomab(Bexxar?,GSK),這兩種藥物均基于鼠抗CD20單克隆抗體。二者最初均適用于治療復(fù)發(fā)性或難治性(R/R)、低度或?yàn)V泡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者,包括利妥昔單抗難治性濾泡性NHL患者。

這兩個(gè)藥物獲得批準(zhǔn)后,隨后人們進(jìn)行了RIT大量的臨床研究。

濾泡性淋巴瘤(FL)

在晚期FL的一線治療中,已證明90Y-ibritumomab tiuxetan和131I-rituximab的療效和良好耐受性。在FL中,使用90Y-ibritumomabtiuxetan對(duì)一線鞏固方案進(jìn)行的第二階段評(píng)估顯示了有希望的結(jié)果,與無鞏固策略相比,無進(jìn)展生存率(PFS)具有明顯優(yōu)勢。然而,使用131I-tositumomab的III期一線鞏固研究未能證明臨床益處。

關(guān)于R/R FL,90Y-ibritumomab tiuxetan的安全性和有效性已在I期研究中得到證明。III期試驗(yàn)用131I-tositumomab評(píng)估RIT,然而,該試驗(yàn)提前終止,因?yàn)橹患{入了14名患者,因此未能得出重要結(jié)論。

在邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)患者中,三項(xiàng)II期研究表明,90Y-ibritumomab tiuxetan在一線治療或鞏固治療中也有益處。

侵襲性B-NHL

在包括轉(zhuǎn)化的低度B-NHL、DLBCL和MCL在內(nèi)的侵襲性B-NHL中,評(píng)估抗CD20RIT的研究表明,耐受性良好。在大多數(shù)研究中,無論侵襲性B-NHL的類型如何,都強(qiáng)調(diào)了生存率的顯著益處。然而,在MCL中的一項(xiàng)研究中,與涉及利妥昔單抗的方案相比,沒有顯示生存率的顯著改善。

盡管有這些有希望的結(jié)果,但針對(duì)化療敏感復(fù)發(fā)DLBCL患者的III期臨床試驗(yàn)中,131I-tositumomab與BEAM或利妥昔單抗進(jìn)行比較,在PFS和OS方面均未顯示任何差異。

其他血液病

在非B-NHL的血液瘤中,I期抗CD20 RIT顯示出良好的療效和耐受性,包括MM(ORR:73%;CR:23%)和R/R霍奇金淋巴瘤(2例CR/12患者)。此外,還探索了除CD20以外的其他策略,例如,在B-NHL中使用Bi-213的抗CD33單抗,在AML中使用Re-188或Y-90的抗CD66單抗。

實(shí)體瘤的RIT治療

盡管放射核素和RIT步驟均有所改進(jìn),但實(shí)體腫瘤的RIT治療仍然相當(dāng)有限。在過去十年中,使用放射核素標(biāo)記的單克隆抗體治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)減少了兩倍。在所有已發(fā)表的RIT臨床試驗(yàn)中,缺乏III期試驗(yàn),約50%為I期試驗(yàn),約40%為I/II期試驗(yàn)。它們中的大多數(shù)人都只評(píng)估了RIT的可行性和毒性,因此很難清楚地確定RIT的治療效果。大多數(shù)關(guān)于實(shí)體瘤RIT的臨床試驗(yàn)報(bào)告涉及數(shù)量有限的已處于轉(zhuǎn)移期且對(duì)一線或二線治療耐藥的患者。

血液腫瘤的RIT主要集中于四種不同的抗原靶點(diǎn)(即CD20、CD22、CD33和CD66),到目前為止,實(shí)體腫瘤RIT測試了12種不同抗原,每種抗原在臨床試驗(yàn)中僅評(píng)估一次或兩次,因此使得比較不同的研究以確定RIT是否有效變得很困難。

RIT難以成功治療實(shí)體瘤的一個(gè)原因是,它依賴于完整單克隆抗體的滲透和較低的劑量。然而,腫瘤血管系統(tǒng)血管滲漏和高度復(fù)雜的細(xì)胞外基質(zhì)的存在阻礙了腫瘤細(xì)胞接觸單克隆抗體。此外,大多數(shù)實(shí)體瘤中存在的缺氧狀態(tài)會(huì)降低輻射效率。因此,人們開始嘗試一些不同的替代方案。

傳統(tǒng)RIT的替代方案和前景

IgG半衰期長是實(shí)體瘤RIT治療的一個(gè)主要缺點(diǎn),因?yàn)橛捎趩慰寺】贵w的緩慢滲透,導(dǎo)致血液毒性和耐藥。目前,已經(jīng)探索了兩種主要策略來規(guī)避這些問題,這兩種策略都是基于改善攜帶放射性核素的載體的藥代動(dòng)力學(xué)。

基于片段的RIT

Fab′

Fab′在臨床上最早于1994年就獲得了FDA批準(zhǔn),以防止血管成形術(shù)中的血栓形成(ReoPro?)。迄今為止,FDA、EMA和中國也批準(zhǔn)了幾種Fab′片段藥物,包括用于癌癥治療,例如Ranibizumab。但是,到目前為止,尚未批準(zhǔn)任何RIT。

2002年,在一個(gè)非常小的試點(diǎn)研究隊(duì)列中,對(duì)患有結(jié)直腸癌的患者進(jìn)行了I-131標(biāo)記的CEA靶向二價(jià)Fab′片段RIT評(píng)估。影像學(xué)顯示,CEA表達(dá)的腫瘤患者存在特異性信號(hào)。然而,與其他器官相比,未能顯示腫瘤的顯著攝取。此外,在三名患者觀察到聚集,這與患者血清中測量的CEA抗原量相關(guān)。

值得注意的是,Fab′片段也顯示出一些診斷潛力。例如,以癌細(xì)胞表達(dá)的胰腺癌抗原為靶點(diǎn)的99mTc-nofetumimab-merpentan Fab′片段(Verluma?)已于1992年獲得FDA批準(zhǔn)用于診斷小細(xì)胞肺癌,但于2013年停止使用。

F(ab′)2

2011年, Anascorp?成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)F(ab′)2,用于治療蝎子中毒的臨床癥狀。隨后,FDA于2015年批準(zhǔn)了Anavip?,用于治療北美斑蝰中毒的凝血效應(yīng)。

關(guān)于RIT,F(ab′)2是臨床試驗(yàn)中評(píng)估的最常見的片段類型。但自2010年以來,只有兩種仍在研究中,CD147用于轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤,tenascin C用于霍奇金淋巴瘤。除CD147外,tenascin C和CEA的靶向治療仍處于早期臨床評(píng)估階段(I/II期),僅涉及少量患者。在大多數(shù)情況下,使用常規(guī)I-131的放射性標(biāo)記。

幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)已使用131I-metuximab HAb18G/CD147 F(ab′)2(Licartin?)作為術(shù)后治療,或與射頻消融聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌(HCC)患者。含metuximab的RIT與輕度至中度血液學(xué)/肝臟毒性相關(guān),均≤3級(jí);此外,甲狀腺功能沒有損害,在兩個(gè)周期的治療后也沒有明顯的人類抗鼠抗體(HAMA)陽性。在最近的研究中,中位OS在20到60個(gè)月之間,治療組的5年P(guān)FS約為43．4%,而對(duì)照組為21．7%。

ScFv

在腫瘤學(xué)中,單鏈抗體片段已廣泛應(yīng)用于嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞免疫治療中。在RIT臨床試驗(yàn)中,唯一一項(xiàng)描述使用放射性標(biāo)記單鏈抗體的研究是在2011年的一項(xiàng)I期試驗(yàn),該試驗(yàn)使用了131I-CIGB-M3三價(jià)單鏈抗體,靶向CEA。在17名患者的評(píng)估中,具有較低的非靶向毒性,且HAMA反應(yīng)較低。盡管顯示出不錯(cuò)的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果和劑量測定,但迄今為止尚未進(jìn)行臨床開發(fā)。

預(yù)靶向放射免疫治療(PRIT)

提高清除率和降低靶外毒性的另一個(gè)潛在策略是通過所謂的預(yù)靶向方法延遲其中單克隆抗體的放射性核素給藥,延遲給藥數(shù)小時(shí)至數(shù)天。

該方法首先給予完整的抗體或片段偶聯(lián)物與靶點(diǎn)充分結(jié)合,通常在給予放射性成分之前數(shù)小時(shí)至數(shù)天,以有時(shí)間積聚到腫瘤中,放射性配基與和單克隆抗體偶聯(lián)物具有高度特異性的有效載荷相聯(lián)。為了獲得快速反應(yīng),兩種配基之間需要高親和力。由于放射性配體體積小,在血液中生物分布快,半衰期短,因此,PRIT對(duì)于健康組織具有較低的非靶向毒性。

在過去的30年里,已經(jīng)制定了不同的PRIT策略。最古老的策略涉及生物素和鏈霉親和素之間的高親和力。盡管在臨床前試驗(yàn)中取得了不錯(cuò)的結(jié)果,但臨床I/II期試驗(yàn)證明了鏈霉親和素的免疫原性以及與內(nèi)源性生物素的非靶向結(jié)合活性。

另一種基于雙特異性或多特異性抗體或片段的PRIT策略很快被開發(fā)出來。2012年,對(duì)一種嵌合體雙特異性人/小鼠(hMN-14×m734)F(ab′)2進(jìn)行了II期研究,該嵌合體是一種用I-131標(biāo)記的抗CEA×抗DTPA,用于治療甲狀腺髓樣癌患者。bsAbs和131I-DTPA之間的給藥延遲4至6天,結(jié)果表明,大多數(shù)患者對(duì)PRIT耐受性良好,此外,PRIT的療效在76%的患者中被證明可以控制疾病,中位PFS為13．6個(gè)月,中位OS為43．9個(gè)月。最近,嵌合(hMN-14×m734)F(ab′)2在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中也顯示出有趣希望的結(jié)果。

小結(jié)

盡管FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種RIT藥物,但是過去十年未能擴(kuò)大抗CD20 RIT的適應(yīng)癥,臨床進(jìn)行的RIT試驗(yàn)也逐年減少,人們對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤這種治療策略的興趣正在下降。此外,在實(shí)體腫瘤中,目前還沒有經(jīng)FDA或EMA驗(yàn)證的RIT。

然而,值得注意的是,實(shí)體瘤中RIT的數(shù)量顯著增加,最近達(dá)到峰值,占正在進(jìn)行的RIT臨床試驗(yàn)的50%以上。大量新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)/抗體與有效的放射性核素的結(jié)合表明RIT在實(shí)體瘤,特別是轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤中有著新的應(yīng)用前景。此外,最近在抗體片段生物偶聯(lián)和預(yù)定向策略方面的進(jìn)展,讓我們看到了在未來十年內(nèi)提高RIT療效和擴(kuò)大實(shí)體瘤應(yīng)用的希望。

參考文獻(xiàn):

1．Radioimmunotherapy in Oncology: Overview of the Last Decade Clinical Trials． Cancers (Basel)． 2021 Nov; 13(21): 5570．