MASH玩家似乎頂住了GLP-1的壓力。

在此之前，由于替爾泊肽等GLP-1在MASH臨床中展現(xiàn)出過(guò)分優(yōu)秀的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致市場(chǎng)擔(dān)心，大部分MASH玩家，可能都要活在GLP-1的陰影之下。

在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，向來(lái)是弱肉強(qiáng)食。一款療效更好的新機(jī)制藥物的出現(xiàn)，往往會(huì)對(duì)現(xiàn)有選手帶來(lái)毀滅性打擊。Madrigal等MASH核心玩家，也早早領(lǐng)略過(guò)了GLP-1沖擊波，股價(jià)一度大跌超20%。

而在最新的三季報(bào)發(fā)布后，Madrigal股價(jià)接連上漲超20%，短短兩個(gè)交易日，一掃此前的陰霾。

股價(jià)大漲一方面是因?yàn)椋琈adrigal的MASH新藥Rezdiffra，在上市的第二個(gè)完整季度銷售額達(dá)6220萬(wàn)美元。這幾乎超出了市場(chǎng)預(yù)期的2倍。此前，市場(chǎng)預(yù)期Rezdiffra的商業(yè)化會(huì)較為坎坷。

另一方面是因?yàn)镚LP-1的“助攻”。前有禮來(lái)減肥藥銷售額不及預(yù)期，后有諾和諾德MASH三期臨床初步數(shù)據(jù)不理想，這讓市場(chǎng)看到，非GLP-1靶點(diǎn)修復(fù)長(zhǎng)期放量邏輯的可能。

無(wú)論如何，Madrigal的表現(xiàn)已經(jīng)展示了，MASH這一百億美金市場(chǎng)的爆發(fā)力。當(dāng)然，更激烈的競(jìng)爭(zhēng)也在醞釀之中。

/ 01 / 業(yè)績(jī)大爆發(fā)

Madrigal交出了一份遠(yuǎn)超市場(chǎng)預(yù)期的成績(jī)單。

如下圖所示，今年上市后第一個(gè)季度Rezdiffra銷售額為1460萬(wàn)美元，第二個(gè)季度銷售額就來(lái)到了6220萬(wàn)美元，幾乎是市場(chǎng)預(yù)期的2倍以上。

此前，市場(chǎng)普遍預(yù)期其銷售額為3400萬(wàn)美元，Evercore預(yù)期較高，也只有4500萬(wàn)美元。

Madrigal也直言，這超出了公司預(yù)期。核心是其在美國(guó)獲得了80%的商業(yè)保險(xiǎn)覆蓋，進(jìn)而提前實(shí)現(xiàn)公司預(yù)計(jì)本年度第四季度才會(huì)達(dá)到的里程碑。并且，95%的支付可以接受無(wú)創(chuàng)檢測(cè)而并不要求穿刺活檢診斷，這對(duì)于提高患者依從性幫助極大。

處方醫(yī)生指標(biāo)方面，此前Madrigal的目標(biāo)是6000名肝病學(xué)家和胃腸病學(xué)家，其中20%的醫(yī)生在第二季度為Rezdiffra開(kāi)了處方，到了第三季度，這一滲透率提升至40%，并且，Madrigal表示每個(gè)處方者開(kāi)出的處方數(shù)量越來(lái)越多。

這樣的處方滲透率，也體現(xiàn)在其患者數(shù)量方面，由上個(gè)季度的2000名迅速增長(zhǎng)到這個(gè)季度的6800名。

總而言之，Rezdiffra的業(yè)績(jī)爆發(fā)式增長(zhǎng)，得益于其在商業(yè)化層面的努力。Madrigal首席執(zhí)行官Bill Sibold在三季度業(yè)績(jī)電話會(huì)議上表示，“我們現(xiàn)在已經(jīng)推出六個(gè)月了，我們從處方者那里聽(tīng)到的反饋仍然非常積極”，因?yàn)獒t(yī)生發(fā)現(xiàn)更容易為患者開(kāi)具Rezdiffra。

除此之外，Madrigal還公開(kāi)“感謝”了諾和諾德，“感謝諾和諾德幫我們教育了MASH市場(chǎng)，把市場(chǎng)關(guān)注度、疾病認(rèn)知度、檢測(cè)率、確診率提起來(lái)。”

諾和諾德專注于更大的確診和未確診患者群體；

在司美格魯肽高停藥率之后能留下足夠多的二線患者；

這個(gè)龐大而未被充分滲透的市場(chǎng)中，顯然有多種機(jī)制來(lái)治療這種具有挑戰(zhàn)性的疾病。我們期待聯(lián)合治療成為治療范式的一部分。事實(shí)上，這已經(jīng)發(fā)生了。目前，大約25%的Rezdiffra

患者正在使用Rezdiffra與GLP-1聯(lián)合治療他們的合并癥，如果包括以前使用GLp-1的患者，這一比例可能會(huì)高得多。

言下之意，MASH一下從GLP-1受害者變成了“受益者”。畢竟，在此之前，市場(chǎng)已經(jīng)預(yù)期大多數(shù)MASH玩家，可能要活在GLP-1的陰影之下。

/ 02 / GLP-1的反向助攻

就在Madrigal公布業(yè)績(jī)前一天，禮來(lái)發(fā)布了三季報(bào)，替爾泊肽（Zepbound和Mounjaro）增長(zhǎng)不及預(yù)期，公司股價(jià)應(yīng)聲大跌。

其中，在三季度Mounjaro銷售收入31.1億美元，相較去年同期實(shí)現(xiàn)翻倍增長(zhǎng)，但大幅低于此前預(yù)期的42億美元；Zepbound銷售收入12.6億美元，同樣低于此前分析師預(yù)期的17億美元。

禮來(lái)將此歸咎為供應(yīng)問(wèn)題，但看起來(lái)市場(chǎng)的悲觀情緒依舊被點(diǎn)燃。

而在替爾泊肽的增速對(duì)比之下，Madrigal如此提氣的業(yè)績(jī)一出，一掃被GLP-1支配的陰霾，其股價(jià)應(yīng)聲大漲20%。

這還只是開(kāi)始。由于諾和諾德的不及預(yù)期，次一交易日Madrigal再次大漲23%。短短兩個(gè)交易日，股價(jià)漲幅接近50%。

11月1日，諾和諾德公布了司美格魯肽（Wegovy）治療MASH的三期臨床ESSENCE研究的初步結(jié)果。

結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Wegovy在改善肝纖維化的同時(shí)不加重脂肪性肝炎，并在不加重肝纖維化的前提下實(shí)現(xiàn)了脂肪性肝炎的消退。

具體來(lái)說(shuō)，第72周時(shí)，37%的Wegovy組患者在無(wú)脂肪性肝炎惡化的情況下獲得肝纖維化改善，而安慰劑組這一比例為22.5%；62.9%的Wegovy組患者在無(wú)肝纖維化惡化的情況下實(shí)現(xiàn)脂肪性肝炎消退，而安慰劑組這一比例為34.1%，兩個(gè)終點(diǎn)均具有顯著性。

37%、62.9%的數(shù)值足夠優(yōu)秀，不過(guò)，ESSENCE研究的安慰劑效應(yīng)“突出”，分別為22.5%和34.1%。經(jīng)過(guò)安慰劑修正后，上述兩個(gè)終點(diǎn)的數(shù)值分別為14.5%、28.8%。

相比于THRβ和FGF21等其他機(jī)制，Wegovy在改善纖維化終點(diǎn)依然沒(méi)有太大優(yōu)勢(shì)。

比如Rezdiffra作為T(mén)HR-β激動(dòng)劑在3期臨床中，低劑量組24%、高劑量組26%的患者都實(shí)現(xiàn)了肝臟纖維化的改善，而安慰劑組為14%，高劑量組安慰劑修正后為12%。

而Akero的FGF21類似物Efruxifermin則在2期臨床中，展現(xiàn)出比較強(qiáng)悍的纖維化改善能力：75%的患者達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)，安慰劑組為24%，安慰劑修正后依然達(dá)到51%。

對(duì)于已經(jīng)上市的Rezdiffra來(lái)說(shuō)，一旦司美格魯肽拿出如同替爾泊肽MASH 2期臨床般的亮眼數(shù)據(jù)，其勢(shì)必首當(dāng)其沖。

MASH元年活檢市場(chǎng)醫(yī)療診斷醫(yī)學(xué)檢查創(chuàng)新藥