銀屑病

慢性斑塊型銀屑病(尋常型銀屑病)是銀屑病最常見的一種形式,常見于全身任何部位的紅斑斑塊。癥狀包括瘙癢、出血和疼痛;此外,這種疾病還可能影響儀容并產(chǎn)生心理壓力。皮膚病變的特征是角化不全和角質(zhì)形成細(xì)胞的棘細(xì)胞層增厚(銀屑病樣增生),多形核白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤真皮(CD8+)和表皮(CD4+)。銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)和克羅恩病(CD)在銀屑病患者中常同時(shí)存在,用于測量疾病活動(dòng)性的最廣泛使用的工具是銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI),它將嚴(yán)重程度和受影響面積的評(píng)估合并為一個(gè)從0(無疾病)到72(最大程度)的分?jǐn)?shù)。

銀屑病的病理生理學(xué)是非常復(fù)雜的,在某種程度上取決于宿主的遺傳基因。鏈球菌感染和銀屑病之間有很強(qiáng)的聯(lián)系,HLA-C:06是一個(gè)特征明確的遺傳危險(xiǎn)因素,它可能導(dǎo)致自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞,因?yàn)樗鼉A向于呈現(xiàn)與表皮角蛋白具有廣泛序列同源性的鏈球菌蛋白片段。其它的基因位點(diǎn),包括IL-23和NF-κB信號(hào)系統(tǒng)的組成部分,占到遺傳因素的約28%。

多種T細(xì)胞靶向治療的臨床療效支持了T細(xì)胞的致病作用,即abatacept、alefacept和efalizumab。此外,FDA批準(zhǔn)TNF-α抑制劑用于治療銀屑病。Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)以及隨后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL-17的CD4+、CD8+、ILC和γδT細(xì)胞在銀屑病皮損中顯著存在,最近人們將研究熱點(diǎn)集中在IL-23/17軸。

在使用抗IL-12/23藥物的兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中,ustekinumab在治療12周后的PASI75得分占比為66．4–75．7%。通過頭對(duì)頭試驗(yàn)進(jìn)行的直接比較顯示,ustekinumab優(yōu)于TNF拮抗劑依那西普(56．8% 達(dá)到PASI 75)。同樣,briakinumab的療效和優(yōu)越性也優(yōu)于依那西普。雖然在IL-12途徑中有遺傳缺陷的兒童會(huì)經(jīng)歷分枝桿菌感染,但在對(duì)5884名接受ustekinumab治療的患者進(jìn)行的綜合分析中,沒有觀察到重大感染。由于briakinumab已退出臨床研究,對(duì)其安全性知之甚少。此外,用risankizumab、guselkumab和tildrakizumab阻斷IL-23對(duì)銀屑病患者的TNF抑制也有臨床益處和優(yōu)勢。

IL-23下游的主要效應(yīng)細(xì)胞因子包括IL-17、IL-22和GM-CSF。銀屑病患者血清IL-17和IL-22水平均升高,依那西普治療可降低這兩種細(xì)胞因子。然而,只有IL-17水平與PASI評(píng)分相關(guān)。Namilumab是一種GM-CSF抗體,對(duì)銀屑病沒有臨床療效。兩種IL-17A選擇性抗體,secukinumab和ixekizumab,與抗IL-23單抗的療效相似,優(yōu)于ustekinumab和依那西普。Brodalumab和bimekizumab分別靶向IL-17RA和IL-17A/F,也證明了其臨床療效。最近,guselkumab與secukinumab的頭對(duì)頭研究表明,IL-17的抑制可能不如IL-23的阻斷有效。迄今為止,IL-17阻斷劑在銀屑病中顯示出良好的安全性,盡管觀察到念珠菌感染的頻率有小幅增加(1．7–4．0%)。

炎癥性腸病

克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎 (UC )是IBD的兩種主要形式。這種疾病是由于遺傳易感宿主對(duì)腸道微生物的炎癥反應(yīng)失調(diào)引起的,這些宿主的粘膜屏障功能、自噬途徑和Th17生物學(xué)功能受損。這兩種疾病在解剖位置、組織學(xué)、危險(xiǎn)因素和合并癥方面有所不同。到目前為止,FDA批準(zhǔn)的有效療法包括TNF-α拮抗劑、vedolizumab和natalizumab以及JAK抑制劑tofacitinib被批準(zhǔn)用于UC。

Ustekinumab被FDA批準(zhǔn)用于治療CD和UC。IL-23靶向藥物brazikumab和risankizumab的療效也已在2期臨床試驗(yàn)中報(bào)道。盡管IL-12/23和IL-17靶向單抗在銀屑病中表現(xiàn)出一致的療效,但在CD中卻表現(xiàn)不一。secukinumab和brodalumab均未在CD中提供益處。Brodalumab甚至導(dǎo)致CD惡化,secukinumab也表現(xiàn)出類似的趨勢,盡管這項(xiàng)研究沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的惡化。缺乏療效或CD惡化可能是由于IL-17在維持腸上皮緊密連接中的穩(wěn)態(tài)作用。雖然IL-17靶向治療不會(huì)引起銀屑病或脊柱關(guān)節(jié)病患者的IBD,但在使用不同IL-17阻斷劑的多個(gè)非IBD試驗(yàn)中觀察到少量新發(fā)的IBD病例。

多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種慢性自身免疫性疾病,由免疫細(xì)胞浸潤穿過受損的血腦屏障引起,促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、膠質(zhì)增生、軸突脫髓鞘和少突神經(jīng)細(xì)胞丟失。大約85%的患者有復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥(RMS),隨著時(shí)間的推移身體和認(rèn)知功能都會(huì)喪失。其余15%的患者患有原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥(PPMS),神經(jīng)功能持續(xù)惡化。臨床癥狀由炎癥和神經(jīng)退行性變過程的解剖位置決定。炎性病變包括適應(yīng)性和固有免疫細(xì)胞,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)駐留的小膠質(zhì)細(xì)胞。

MS中免疫的重要性是由HLA-DRB1位點(diǎn)和其他免疫相關(guān)基因位點(diǎn)(如IL-2和CD25)的強(qiáng)烈遺傳關(guān)聯(lián)支持的。RMS的治療主要集中在免疫調(diào)節(jié)上,與MHC II類分子與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳學(xué)研究一致,T細(xì)胞靶向療法已顯示出臨床益處。類似地,ocrelizumab的益處可能是由于B細(xì)胞作為APCs的貢獻(xiàn),提供共刺激信號(hào)和分泌促炎細(xì)胞因子。迄今為止測試的所有免疫調(diào)節(jié)療法均未能為PPMS提供臨床益處,但ocrelizumab除外。PPMS中的神經(jīng)退行性變成分似乎比免疫成分更占優(yōu)勢,因?yàn)榻邮躱crelizumab治療的患者雖然殘疾減少,但仍出現(xiàn)顯著惡化。未來的藥物發(fā)現(xiàn)集中在神經(jīng)元再生、再髓鞘化和增強(qiáng)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞上可能會(huì)帶來額外的臨床益處。

另外兩個(gè)觀點(diǎn)來自于不同免疫調(diào)節(jié)療法的成功和失敗。

IL-12/23和IL-17靶向治療之間的不一致。雖然IL-23是Th17細(xì)胞發(fā)育所必需的,但抗IL-12/23和抗IL-17a治療的療效并不一致。在RMS的2期試驗(yàn)中,secukinumab減少了釓(Gd)增強(qiáng)MRI腦損傷的數(shù)量。相比之下,ustekinumab對(duì)Gd增強(qiáng)病變沒有改善。使用實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎(EAE)作為MS模型的臨床前研究表明,IL-23對(duì)于疾病的發(fā)生很重要,但一旦啟動(dòng),IL-23對(duì)于EAE的效應(yīng)疾病階段是不必要的。B細(xì)胞調(diào)節(jié)。盡管抗CD20單抗治療對(duì)RMS有效,但atacicept(TACI-Fc)阻斷BAFF和APRIL的治療增加了臨床復(fù)發(fā)率。atacicept觀察到的有害影響可能是由于BAFF/APRIL在維持免疫抑制的產(chǎn)生IL-10的B細(xì)胞中的作用。2型免疫性疾病

2型免疫進(jìn)化為去除宿主細(xì)胞外寄生蟲,并由基于Th2細(xì)胞的細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-9和IL-13)調(diào)控。過去十年的研究表明,2型細(xì)胞因子,特別是IL-5和IL-13,也由第2組ILC(ILC2s)、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞分化和存活(IL-5);嗜酸性粒細(xì)胞組織歸巢(IL-13);B細(xì)胞類轉(zhuǎn)換為IgE產(chǎn)生(IL-4和IL-13);杯狀細(xì)胞分化和粘液產(chǎn)生(IL-13);平滑肌增生和收縮(IL-13);肥大細(xì)胞分化、活化(IL-9)和脫顆粒(通過IgE抗原復(fù)合物交聯(lián)FcεRI)。

哮喘

哮喘是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病,其特點(diǎn)是可逆性、發(fā)作性氣道阻塞和高反應(yīng)性。癥狀包括呼氣喘息、咳嗽、夜間醒來和運(yùn)動(dòng)能力下降。在一些哮喘患者中,可能出現(xiàn)以癥狀惡化和肺功能急劇下降為特征的急性發(fā)作。哮喘通常發(fā)生在兒童時(shí)期,特別是兩年前經(jīng)歷下呼吸道病毒感染的特應(yīng)性疾病兒童。然而,它也可能在以后的生活中發(fā)展,往往沒有過敏性炎癥的證據(jù)。誘因包括室內(nèi)和室外空氣過敏原、香煙煙霧、臭氧等污染物以及病毒、細(xì)菌和真菌等傳染源。

在大多數(shù)病人中,用短效或長效β腎上腺素能激動(dòng)劑(SABA或LABA)緩解喘息和氣道阻塞癥狀,并用吸入性皮質(zhì)類固醇(ICS)和/或口服白三烯受體拮抗劑作為適當(dāng)?shù)娜樗峥寡撞呗詠矸乐拱Y狀的發(fā)作性惡化,可充分控制哮喘。高達(dá)10%的患者盡管接受了大劑量的LABA/ICS治療,但哮喘控制不佳,需要頻繁的全身皮質(zhì)類固醇,癥狀負(fù)擔(dān)重,病情頻繁惡化。嚴(yán)重哮喘患者的這一亞群代表了大量未滿足的醫(yī)療需求,并且已經(jīng)成為針對(duì)炎癥介質(zhì)的新生物療法的焦點(diǎn)。

IgE靶向治療

Omalizumab與血清IgE的Fc區(qū)結(jié)合,并將自由循環(huán)IgE降低95%。由于IgE在嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞上占據(jù)FcεRI是維持其質(zhì)膜表達(dá)所必需的,因此在omalizumab治療后,表面FcεRI表達(dá)減少了?90%。在一項(xiàng)針對(duì)輕度過敏性哮喘受試者的支氣管過敏原激發(fā)研究中,omalizumab降低了早期和晚期過敏原反應(yīng)。

在關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)中,接受omalizumab治療的患者比接受安慰劑治療的患者哮喘惡化明顯減少,但omalizumab治療并不能預(yù)防所有的哮喘惡化。在兒童哮喘患者中,omalizumab在預(yù)防季節(jié)性急性發(fā)作率方面最為有效,與安慰劑相比,在春季和秋季觀察到的降低幅度最大。2型生物標(biāo)志物(包括血嗜酸性粒細(xì)胞、FeNO或血清骨膜素)水平升高的患者在緩解病情方面最有益處。此外,omalizumab在包括肺功能和癥狀在內(nèi)的其他結(jié)果指標(biāo)上也提供了適度的益處。

當(dāng)B細(xì)胞在分化為分泌IgE的漿細(xì)胞之前表達(dá)跨膜IgE時(shí),quilizumab,一種針對(duì)跨膜IgE的獨(dú)特表位的無糖基化抗體(增強(qiáng)FcγR介導(dǎo)的耗竭)被測試以確定是否可以耗竭IgE轉(zhuǎn)換的B細(xì)胞前體,從而可以消除這種抗體過敏性B細(xì)胞。在支氣管變應(yīng)原激發(fā)研究中,quilizumab治療減弱了早期和晚期變應(yīng)原反應(yīng)以及新合成的變應(yīng)原特異性IgE的誘導(dǎo),但在中重度哮喘患者的大型研究中,quilizumab治療并不能防止病情惡化。在此項(xiàng)研究中,quilizumab在9個(gè)月的時(shí)間內(nèi)僅將血清IgE水平降低了約25%,這表明產(chǎn)生IgE的漿細(xì)胞的半衰期明顯更長,很可能在數(shù)年的時(shí)間尺度上。

IL-5靶向治療

三種針對(duì)IL-5的單克隆抗體療法已被批準(zhǔn)用于治療哮喘:mepolizumab和reslizumab抑制IL-5與其受體的結(jié)合,而benralizumab,一種針對(duì)IL-5Rα的無糖基化抗體,額外消耗IL-5Rα表達(dá)細(xì)胞,包括嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。

在有氣道、血液和痰嗜酸性粒細(xì)胞增多和頻繁加重病史的嚴(yán)重哮喘患者中使用mepolizumab的研究表明,IL-5抑制可導(dǎo)致循環(huán)嗜酸性粒細(xì)胞、哮喘加重和口服類固醇的大量減少。然而,在肺功能和慢性癥狀負(fù)擔(dān)方面只有輕微的改善。此外,抗IL-5治療對(duì)循環(huán)IgE水平或FeNO的影響很小,reslizumab和benralizumab的研究隨后證明了類似的結(jié)果。這些研究揭示了IL-5在驅(qū)動(dòng)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥中的中心作用,并進(jìn)一步揭示了嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥在導(dǎo)致2型高哮喘患者的某些(但不是所有)哮喘惡化中的作用。

作為一個(gè)有趣的小插曲,一項(xiàng)對(duì)輕度過敏性哮喘患者使用mepolizumab的早期研究未能證明對(duì)早期或晚期過敏原反應(yīng)有任何影響,表明嗜酸性粒細(xì)胞不是過敏原反應(yīng)的重要組成部分。因此,抗IL-5治療在關(guān)鍵結(jié)果試驗(yàn)中降低自發(fā)性惡化率的益處,使人質(zhì)疑支氣管變應(yīng)原挑戰(zhàn)性研究設(shè)計(jì)在更真實(shí)的環(huán)境中的可轉(zhuǎn)換性,并建議臨床終點(diǎn)必須與干預(yù)所針對(duì)的疾病生物學(xué)相匹配。

IL-13/IL-4靶向治療

一些針對(duì)IL-4/13通路的抗體,包括lebrikizumab、tralokinumab和dupilumab已經(jīng)通過關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)并取得進(jìn)展。單獨(dú)以IL-4為靶點(diǎn)的藥物(pascolizumab,altrakincept)未能顯示出益處,表明IL-13是哮喘中兩種藥物的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞因子。

Lebrikizumab在一項(xiàng)小型支氣管過敏原激發(fā)研究中證明對(duì)輕度2型-高度哮喘患者有益,減少了晚期過敏原反應(yīng),但沒有減少早期過敏原反應(yīng)。這一結(jié)果暗示IL-13參與了繼發(fā)于IgE過敏原復(fù)合物介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒的炎癥細(xì)胞的募集。因此,抗IL-13與抗IL-5不同,后者對(duì)支氣管過敏原反應(yīng)無影響,而抗IgE可阻止早期和晚期反應(yīng)。

盡管dupilumab、lebrikizumab和tralokinumab在2期試驗(yàn)中均顯示出療效,但dupilumab在關(guān)鍵的一項(xiàng)3期試驗(yàn)中表現(xiàn)更為優(yōu)越。在重復(fù)的3期試驗(yàn)中,盡管lebrikizumab和tralokinumab都實(shí)現(xiàn)了適度的惡化率降低,并且lebrikizumab顯著改善了肺功能,但兩種藥物均未達(dá)到其預(yù)先指定的惡化率降低的主要終點(diǎn)。相比之下,dupilumab在2型高哮喘患者中取得了顯著的肺功能改善和惡化減輕。與IgE和IL-5靶向治療一致,lebrikizumab研究的事后分析表明,它可以預(yù)防2型高風(fēng)險(xiǎn)患者的季節(jié)性加重率峰值。

IL-13靶向治療的不同臨床結(jié)果說明了解釋臨床試驗(yàn)結(jié)果的困難,有幾種可能的解釋來解釋不一致的試驗(yàn)結(jié)果:

1      目標(biāo)選擇:Dupilumab抑制IL-4和IL-13信號(hào)傳導(dǎo),盡管選擇性靶向IL-4沒有明顯的治療益處,但I(xiàn)L-13被中和后IL-4變得重要的可能性仍然存在。FeNO、IgE和血嗜酸性粒細(xì)胞的藥效學(xué)生物標(biāo)志物效應(yīng)主要反映IL-13生物學(xué)特性,因此在不同藥物之間是一致的。沒有對(duì)IL-4選擇性生物標(biāo)志物的評(píng)估或明確證據(jù)。

2      分子特性:雖然可能存在細(xì)微的分子差異,但Dupilumab仍然占據(jù)著受體。相比之下,IL-13靶向抗體可能更依賴于親和力和中和所有微環(huán)境中配體的能力以及相對(duì)于其受體的空間配置。

3      研究患者群體:由于lebrikizumab試驗(yàn)不需要近期惡化作為入選標(biāo)準(zhǔn),安慰劑組惡化率較低(每年少于一名患者)。安慰劑組中超過60%的患者沒有惡化,這使得他們在主要結(jié)果測量方面缺乏信息。與此相反,Dupilumab研究需要上一年的惡化史,這導(dǎo)致試驗(yàn)中更高的惡化率,從而有更大的窗口來證明統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著降低。

4      生物標(biāo)志物:關(guān)鍵的lebrikizumab研究預(yù)先指定了血清骨膜素和血嗜酸性粒細(xì)胞的復(fù)合物,將70%的患者分類為生物標(biāo)記物陽性;其中一項(xiàng)重復(fù)研究符合該亞群的主要結(jié)果測量,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而另一項(xiàng)沒有。dupilumab研究將生物標(biāo)志物分組作為次要結(jié)果指標(biāo),并顯示主要在血液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)>300/mm3的患者(約占45%的患者)中獲益。因此,使用更嚴(yán)格的2型生物標(biāo)志物可以為2型細(xì)胞因子的抑制劑帶來更好的療效。

總體而言,IgE、IL-5和IL-4/13的抑制劑對(duì)哮喘患者具有顯著的作用,大約一半的嚴(yán)重哮喘惡化可以預(yù)防。然而,沒有一種有效的2型細(xì)胞因子靶向治療可以完全預(yù)防哮喘加重或消除日常癥狀,特別是在2型低哮喘患者。

哮喘中不依賴2型免疫的其它途徑

雖然針對(duì)2型哮喘患者的生物治療取得了巨大的成功,但尚未批準(zhǔn)任何針對(duì)2型低哮喘患者亞組的治療,人們逐漸將目光放在不依賴2型細(xì)胞因子的其它通路上。

靶向TSLP的單克隆抗體,目前正在第3階段試驗(yàn)中進(jìn)行研究。在一項(xiàng)2b期研究中,它降低了2型-低哮喘和2型高哮喘患者的加重率,其肺功能優(yōu)勢主要在2型高哮喘患者。此外,靶向TNF-α和IL-17的抑制劑的臨床試驗(yàn)未能在哮喘患者中產(chǎn)生積極的結(jié)果,盡管這些研究沒有根據(jù)這些途徑的活性證據(jù)使用生物標(biāo)記來選擇患者,因此有可能錯(cuò)過了一小部分的可能益處。

哮喘以外的2型免疫疾病

哮喘中存在的疾病機(jī)制也在其他適應(yīng)癥中發(fā)揮著積極作用,因此,這些生物治療方法為其他適應(yīng)癥提供了新的見解和治療選擇:

特應(yīng)性皮炎(AD)是一種慢性炎癥性皮膚病,其特征是上皮屏障功能紊亂、濕疹性病變和高水平的IL-13、IgE和嗜酸性細(xì)胞浸潤。瘙癢劃傷循環(huán)會(huì)加劇皮膚瘙癢,在這個(gè)周期中細(xì)菌性皮膚菌群被引入真皮,從而促進(jìn)進(jìn)一步的炎癥。Dupilumab是第一個(gè)批準(zhǔn)有效治療AD的生物療法,Lebrikizumab和tralokinumab也顯示出治療AD的活性。

慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)是一種皮膚病,其產(chǎn)生抗FcεRIα和IgE等自身抗體,肥大細(xì)胞脫顆粒頻繁而引起麻疹。Omalizumab是第一個(gè)在CSU中使用抗組胺藥物治療癥狀外顯示顯著益處的治療方法,表明IgE-FcεRI相互作用在CSU發(fā)病機(jī)制中的重要作用。

罕見的嗜酸性粒細(xì)胞病包括嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(HES),一種系統(tǒng)性疾病,其特征是循環(huán)嗜酸性粒細(xì)胞和組織浸潤,包括皮膚、胃腸道和肺部,并伴有活化的嗜酸性粒細(xì)胞;嗜酸性肉芽腫伴多發(fā)性炎(EGPA,也稱為Churg-Strauss綜合征),一種自身免疫性疾病,伴有嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的血管炎。Mepolizumab和其他IL-5抑制劑在HES中已證明有效,大多數(shù)患者減少嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和癥狀的一半以上;Mepolizumab已被批準(zhǔn)用于EGPA患者的治療。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的一部分患者存在2型特征和嗜酸性粒細(xì)胞水平升高,這是吸煙人群常見的氣道疾病。但I(xiàn)L-5和IL-13靶向治療均未證明在COPD中具有顯著的療效,即使在嗜酸性粒細(xì)胞升高的亞群中。這些陰性結(jié)果很可能反映出2型細(xì)胞因子對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制的貢獻(xiàn)相對(duì)不足。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種主要影響關(guān)節(jié)的慢性自身免疫性炎癥疾病,但也可能有全身性關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括受影響關(guān)節(jié)數(shù)、癥狀持續(xù)時(shí)間、類風(fēng)濕因子(RF)或抗瓜氨酸肽抗體的存在以及急性期反應(yīng)物、CRP或紅細(xì)胞沉降率異常的證據(jù)。臨床試驗(yàn)中治療藥物效益的標(biāo)準(zhǔn)衡量方法是使用美國風(fēng)濕學(xué)會(huì)(ACR)標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)生理狀況的綜合評(píng)估、急性期反應(yīng)物的測量以及患者和醫(yī)生評(píng)估。ACR20、50和70分別表示20%、50%和70%的改善。

目前,已有針對(duì)5個(gè)生物靶標(biāo)的治療方法獲得FDA批準(zhǔn),用于治療RA患者的不同亞群。但沒有一類治療方法能使安慰劑校正ACR50評(píng)分提高超過33%,這支持RA代表了一種異質(zhì)性的臨床綜合征,存在多種免疫機(jī)制,而不同的免疫機(jī)制導(dǎo)致了一種常見的臨床表現(xiàn)。

關(guān)于這一假說,1984年首次描述了三種滑膜病理類型:(a)大量的淋巴浸潤與生發(fā)中心(GCs),(b)大量的淋巴浸潤而無GCs,以及(c)纖維母細(xì)胞/滑膜增生,淋巴樣細(xì)胞較少。最近,借助分子技術(shù)和免疫組化,根據(jù)組織學(xué)和基因特征,定義了三種滑膜病理類型:淋巴髓樣、彌漫性髓樣和pauci免疫。三種滑膜病理類型均見于疾病早期(平均持續(xù)時(shí)間不到6個(gè)月)和晚期(平均持續(xù)時(shí)間超過3年)。淋巴髓樣病變類型的組織學(xué)定義是T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞和髓樣細(xì)胞的存在,伴高淋巴基因表達(dá)。在淋巴髓樣病變類型中,GC樣結(jié)構(gòu)最常見。這些患者對(duì)tocilizumab或B細(xì)胞耗竭的反應(yīng)更為明顯。彌漫性髓樣病變類型在組織學(xué)和分子特征上以髓系為主。這些患者對(duì)TNF-α靶向藥物有優(yōu)先反應(yīng)。pauci免疫病理類型以成纖維細(xì)胞和罕見免疫細(xì)胞為特征。這種病理類型表現(xiàn)為較低的急性期反應(yīng)物和血清學(xué)特征,并且傾向于侵犯較大的關(guān)節(jié)(例如膝蓋),但仍有明顯疾病活動(dòng)的證據(jù)。這些病理類型強(qiáng)調(diào)RA患者的異質(zhì)性,需要進(jìn)一步確定各種滑膜病理類型的最佳治療方法,以改善患者的反應(yīng)。

機(jī)遇與挑戰(zhàn)

在過去的三十多年里,生物療法的進(jìn)展為患者帶來了巨大的益處,并對(duì)基礎(chǔ)免疫學(xué)和疾病發(fā)病機(jī)制有了重要的認(rèn)識(shí)。這些臨床實(shí)驗(yàn)也揭示了新療法發(fā)展的重大挑戰(zhàn),部分原因是疾病異質(zhì)性和臨床研究設(shè)計(jì),包括患者選擇、終點(diǎn)選擇以及生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和研究。而新藥研發(fā)工作仍有大量未滿足的臨床需求,發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)和新生物標(biāo)志物的工具和方法不斷涌現(xiàn),其中一些令人興奮的進(jìn)展包括:

1． 基于人類遺傳學(xué)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn):DNA測序成本的降低使得人類遺傳學(xué)在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方面有了新的應(yīng)用,改變疾病嚴(yán)重程度的遺傳因素的修飾篩選可能為治療靶點(diǎn)提供線索。例如,IL-6R被確定為阿爾茨海默病發(fā)病年齡的候選調(diào)節(jié)因子。

2． 新型藥物平臺(tái):盡管迄今為止大多數(shù)生物療法都集中于中和單個(gè)靶點(diǎn),但生物療法的進(jìn)展現(xiàn)在允許在單個(gè)分子內(nèi)靶向多種不同的抗原或途徑。隨著基因編輯技術(shù)的出現(xiàn),將功能設(shè)計(jì)到人類細(xì)胞中也成為可能。在癌癥中,CAR-T細(xì)胞已顯示出良好的應(yīng)用前景,而在自身免疫中,CAR-Treg細(xì)胞正被用作誘導(dǎo)抗原特異性耐受自身抗原的手段。隨著CRISPR技術(shù)的迅速發(fā)展,細(xì)胞可以被設(shè)計(jì)成執(zhí)行多種功能,而這種工作的復(fù)雜程度幾乎沒有理論上的限制。因此,工程細(xì)胞療法具有巨大的前景。

3． 微生物群:在過去的十年里,越來越明顯的是,生活在我們體內(nèi)的微生物在體內(nèi)平衡和疾病中扮演著至關(guān)重要的角色�；颊叩奈⑸�物組可以作為重要的預(yù)后或預(yù)測疾病的生物標(biāo)志物。目前正在進(jìn)行多種針對(duì)微生物組的努力,以追求治療效果,這些技術(shù)在粘膜疾病領(lǐng)域具有特別的前景。

4． 了解干預(yù)后的生物反應(yīng):隨著新技術(shù)和技術(shù)平臺(tái)敏感性的提高,我們通過DNA、表觀遺傳學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、外顯子體和成像來研究人類生物學(xué)的能力將為人類生物學(xué)和治療干預(yù)后的反應(yīng)提供更多的見解。對(duì)應(yīng)答者和無應(yīng)答者之間的差異進(jìn)行分析可能會(huì)揭示更多的靶向途徑。

5． 大數(shù)據(jù)的應(yīng)用:隨著臨床、生物標(biāo)志物和應(yīng)答數(shù)據(jù)的積累和適當(dāng)?shù)淖⑨?將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于這些數(shù)據(jù)集可能會(huì)提供新的治療途徑。

理解人類疾病生物學(xué)和開發(fā)新療法的許多挑戰(zhàn)被這些新興的新技術(shù)和見解所平衡。它們的應(yīng)用無疑將增進(jìn)我們對(duì)人類疾病的了解,并提高我們?yōu)樯形礉M足的醫(yī)療需求提供臨床益處的能力。

參考文獻(xiàn):

1．30 Years of Biotherapeutics Development-What Have We Learned? Annu Rev Immunol． 2020 Apr 26;38:249-287