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新研究顯示遺傳性與散發(fā)性阿爾茨海默病的病理差異

低溫電鏡研究揭示了 Aβ-42 蛋白絲的結(jié)構(gòu),這是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制背后的關(guān)鍵因素。

英國 MRC 分子生物學(xué)實驗室1月14日消息

阿爾茨海默病的定義是大腦中同時存在兩種不同的絲狀淀粉樣內(nèi)含物:由豐富的 β-淀粉樣蛋白(Aβ)組成的細(xì)胞外斑塊和細(xì)胞內(nèi) tau 蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。一些證據(jù)表明,Aβ 沉積的形成推動了阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制。盡管 Aβ 肽的大小不一,但那些以殘基42結(jié)束的肽是最豐富的。少量的 Aβ42 沉積物也隨著年齡的增長而形成,并可能與其他神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。為了更好地了解阿爾茨海默病和這些疾病,人們需要了解 Aβ 蛋白絲的結(jié)構(gòu)。

現(xiàn)在,印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Indiana University School of Medicine)的 Bernardino Ghetti 和來自英國劍橋的 MRC 分子生物學(xué)實驗室(LMB)的Benjamin Ryskeldi-Falcon、Sjors Scheres 和 Michel Goedert 小組之間的一項合作研究,已經(jīng)確定了 Aβ42 蛋白絲的結(jié)構(gòu)。

Aβ-42 蛋白絲I型(左)和II型(右)的原子結(jié)構(gòu)

在《科學(xué)》(Science)雜志發(fā)表的一篇新論文中,首次顯示,在散發(fā)性和遺傳性阿爾茨海默病中,Aβ 42 的細(xì)絲狀結(jié)構(gòu)是不同的。I 型細(xì)絲主要在散發(fā)性阿爾茨海默病患者的大腦中發(fā)現(xiàn),II 型細(xì)絲則在家族性阿爾茨海默病或其他神經(jīng)退行性疾病患者中發(fā)現(xiàn)。

研究于2022年1月13日發(fā)表在《Science》(最新影響因子:47.728)雜志上

"盡管一個多世紀(jì)以來,人們都知道老年斑是阿爾茨海默病的主要病理變化之一,但在過去的四十年里,它們的性質(zhì)和組成才逐漸被揭開,"印第安納大學(xué)學(xué)院的杰出教授和病理學(xué)及實驗醫(yī)學(xué)教授  Bernardino Ghetti  博士說。Ghetti 是該論文的通訊作者,也是印第安納阿爾茨海默病研究中心的首席研究員。

Bernardino Ghetti 教授

主要作者 Yang Yang、Diana Arseni 和 Wenjuan Zhang 使用低溫電子顯微鏡(cryo-EM)首次確定了 5名阿爾茨海默病患者(3名散發(fā)性患者和2名遺傳性患者)和5名其他神經(jīng)退行性疾病患者(衰老相關(guān)的 tau 星形膠質(zhì)病、帕金森病失智、路易體失智、額顳葉失智和病理性衰老)大腦中的 Aβ42 蛋白絲的高分辨率結(jié)構(gòu)。這些新的結(jié)構(gòu)與之前使用體外組裝的 Aβ42 確定的結(jié)構(gòu)不同。

Ghetti 說:“這種關(guān)于細(xì)絲結(jié)構(gòu)的新知識為阿爾茨海默病的疾病過程提供了更深入的了解,并可能導(dǎo)致開發(fā)出能夠通過抑制細(xì)絲形成來預(yù)防疾病的化合物,以及大腦成像的新方法。這篇論文開啟了影像學(xué)和治療學(xué)的新篇章!

這項工作由英國國家科研與創(chuàng)新署(UKRI)英國醫(yī)學(xué)研究理事會(MRC)、英國阿爾茨海默病研究所(Alzheimer’s Research UK)、雨水慈善基金會(Rainwater Charitable Foundation)、美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)、印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院、Safra 基金會和 Rossy 基金會資助。

世界級的研究實驗室英國MRC分子生物學(xué)實驗室

參考文獻(xiàn)

Source:MRC Laboratory of Molecular Biology

Atomic structures of Aβ42 filaments from the brains of individuals with Alzheimer’s disease and other neurodegenerative conditions

Reference:

Yang Y, Arseni D, Zhang W, Huang M, L?vestam S, Schweighauser M, Kotecha A, Murzin AG, Peak-Chew SY, Macdonald J, Lavenir I, Garringer HJ, Gelpi E, Newell KL, Kovacs GG, Vidal R, Ghetti B, Ryskeldi-Falcon B, Scheres SHW, Goedert M. Cryo-EM structures of amyloid-β 42 filaments from human brains. Science. 2022 Jan 14;375(6577):167-172. doi: 10.1126/science.a(chǎn)bm7285. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35025654; PMCID: PMC7612234.

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       原文標(biāo)題 : 新研究顯示遺傳性與散發(fā)性阿爾茨海默病的病理差異

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