小膠質(zhì)細(xì)胞是一種特殊的細(xì)胞，就像上圖中看到的那樣，它可以抑制 β－淀粉樣蛋白（橙色斑塊）的積累，而這正是阿爾茨海默病的標(biāo)志。但研究人員說，這些細(xì)胞有時會促進疾病的發(fā)展。

《全國公共廣播電臺》（npr） 網(wǎng)站1月30日消息

這一切都始于基因數(shù)據(jù)。

這里有一個基因，那里有一個基因。

最終，故事變得更加清晰：如果科學(xué)家們有一天要找到治愈阿爾茨海默病的方法，他們應(yīng)該關(guān)注免疫系統(tǒng)。

在過去的幾十年里，研究人員已經(jīng)確定了許多參與各種免疫系統(tǒng)功能的基因，這些基因也可能導(dǎo)致阿爾茨海默病。

其中最主要的嫌疑基因是控制免疫細(xì)胞的基因，這種被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞目前是開發(fā)新阿爾茨海默病藥物的研究重點。

小膠質(zhì)細(xì)胞是類似變形蟲的細(xì)胞，它們會在大腦中搜尋損傷和入侵者。它們有助于清除死亡或受損的腦細(xì)胞，并吞噬入侵的微生物。沒有他們，我們就有麻煩了。

在正常的大腦中，一種叫做 β－淀粉樣蛋白（Aβ）的蛋白質(zhì)被小膠質(zhì)細(xì)胞作為分子垃圾通過我們的淋巴系統(tǒng)清除。

但有時它會累積。某些基因突變是這種毒性積累的罪魁禍?zhǔn)�。�?chuàng)傷性腦損傷是另一種此類疾病，也許是小膠質(zhì)細(xì)胞功能受損。

每個人都同意的一件事是，在患有阿爾茨海默病的人中，過多的淀粉樣蛋白在他們的腦細(xì)胞和為大腦供血的血管中積聚。

一旦淀粉樣蛋白開始阻塞神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，它就會觸發(fā)另一種稱為 tau 的蛋白質(zhì)在這些腦細(xì)胞內(nèi)的積累。tau 蛋白的存在使小膠質(zhì)細(xì)胞和其他免疫機制超速運轉(zhuǎn)，導(dǎo)致炎癥免疫反應(yīng)，許多專家認(rèn)為這種反應(yīng)最終會削弱阿爾茨海默病患者的大腦活力。

基因場景

迄今為止，近十幾個與免疫和小膠質(zhì)細(xì)胞功能有關(guān)的基因與阿爾茨海默病有關(guān)。

第一個是 CD33［1］，于 2008 年確定。

“當(dāng)我們得到結(jié)果時，我真的跑到隔壁同事的辦公室，說你必須看看這個！”哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）神經(jīng)病學(xué)家 Rudolph Tanzi 說。

Rudolph E． Tanzi 教授

Tanzi 領(lǐng)導(dǎo)了 CD33 的研究。這一發(fā)現(xiàn)很快被《時代》（Time）雜志評為 2008 年的頂級醫(yī)學(xué)突破。

“我們笑了，因為他們不知道，我們也不知道這個基因的作用，”他開玩笑說。

但隨著時間的推移，Tanzi 和他的團隊的研究表明，CD33 是一種小膠質(zhì)細(xì)胞的開關(guān)，作為炎癥通路的一部分激活細(xì)胞。

“當(dāng)涉及到基因的時候，我們差不多把一切都搞定了，”他說。

小膠質(zhì)細(xì)胞通常將與微生物和細(xì)胞損傷相關(guān)的分子模式識別為不需要的。這就是他們知道采取行動的方式，吞噬不熟悉的病原體和死組織。Tanzi 認(rèn)為，小膠質(zhì)細(xì)胞會將任何腦損傷跡象都視為感染，這會導(dǎo)致它們變得過度活躍。

他解釋說，我們現(xiàn)代人類免疫系統(tǒng)的大部分是在數(shù)十萬年前進化而來的。我們當(dāng)時的壽命比今天短得多，而且大多數(shù)人的壽命不足以發(fā)展成失智癥或隨之而來的腦細(xì)胞萎縮。所以我們的免疫系統(tǒng)，他說，假設(shè)任何有缺陷的腦組織都是由微生物引起的，而不是失智癥。小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)積極，清除該區(qū)域以防止感染傳播。

“他們說，‘我們最好把大腦中被感染的這部分消滅掉，即使它沒有感染。他們不知道，” Tanzi打趣道，“這就是導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的原因。CD33 啟動這個反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞成為了殺手，而不僅僅是清潔工。”

抑制過度活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞

如果 CD33 是陰，一個叫做 TREM2 的基因就是陽。

TREM2 ［2］在 CD33 之后幾年被發(fā)現(xiàn)，它可以控制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，讓它們重新扮演細(xì)胞管家的角色。

圣路易斯華盛頓大學(xué)（Washington University in St． Louis）研究 TREM2 的神經(jīng)病學(xué)家 David Holtzman 承認(rèn)，在你發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白、tau 蛋白或死亡腦細(xì)胞的地方，就有小膠質(zhì)細(xì)胞，它們渴望去并準(zhǔn)備清除。

David Holtzman 教授

“我認(rèn)為起初很多人認(rèn)為這些細(xì)胞是對阿爾茨海默病的病理有反應(yīng)，不一定是導(dǎo)致這種疾病的原因，”他說。

在 CD33 之后發(fā)現(xiàn)的 TREM2 才真正改變了人們的想法，部分原因是它產(chǎn)生的蛋白質(zhì)在大腦中只存在于小膠質(zhì)細(xì)胞�；�因是 DNA 片段，它們編碼真正運行我們身體和大腦的蛋白質(zhì)。

“我們中的許多人（在該領(lǐng)域的）立即說，看，現(xiàn)在有一個風(fēng)險因素只在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達。所以它一定是先天免疫細(xì)胞在某種程度上在疾病的發(fā)病機制中很重要，”他補充道。

Holtzman 將即將發(fā)生的失智癥中的小膠質(zhì)細(xì)胞激活視為一把雙刃劍。一開始，小膠質(zhì)細(xì)胞會清除不需要的淀粉樣蛋白以維持大腦健康。但是一旦積累的淀粉樣蛋白和 tau 造成了足夠的傷害，小膠質(zhì)細(xì)胞激活帶來的神經(jīng)炎癥則弊大于利。神經(jīng)元大量死亡，失智癥開始出現(xiàn)。

并不是所有的研究人員都相信這一點。

Serge Revist 是魁北克拉瓦爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Laval University Medical School）分子醫(yī)學(xué)系的教授。根據(jù)他實驗室的研究，他認(rèn)為雖然免疫活動受損與阿爾茨海默病有關(guān)，但這不是根本原因�！拔也徽J(rèn)為是免疫細(xì)胞造成了損害，我仍然認(rèn)為是β－淀粉樣蛋白本身，”他說，“在我的實驗室中，在小鼠研究中，我們從未發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞直接殺死神經(jīng)元。”

他確實認(rèn)為，在一些阿爾茨海默病患者中，小膠質(zhì)細(xì)胞可能無法處理疾病中積累的過量淀粉樣蛋白，因此開發(fā)能夠提高小膠質(zhì)細(xì)胞和免疫系統(tǒng)清除蛋白質(zhì)能力的治療方法可能是有效的。

小膠質(zhì)細(xì)胞藥物

導(dǎo)致阿爾茨海默病的生物級聯(lián)是一個復(fù)雜的級聯(lián)。

影響淀粉樣蛋白積累和清除的基因變異可能是一個主要因素。但至少在某些情況下，生命早期感染引起的免疫活動也可能參與其中。這種關(guān)于阿爾茨海默病的感染性理論是由 Tanzi 現(xiàn)已去世的同事 Robert Moir 首次提出的。Tanzi  的研究小組甚至有證據(jù)表明淀粉樣蛋白本身具有抗菌作用，并且經(jīng)過進化可以保護我們免受病原體的侵害，但只有在過度活躍和聚集時才會成為問題。

小膠質(zhì)細(xì)胞也是如此，這些細(xì)胞的過度野心可能會導(dǎo)致阿爾茨海默病中出現(xiàn)的大部分大腦退化。

理論上，如果一種治療可以降低 CD33 的活性，或者增加 TREM2 的活性，那么醫(yī)生有一天可能能夠延緩甚至阻止失智癥的進展。與其追求淀粉樣蛋白本身（許多失敗的阿爾茨海默病研究藥物背后的機制），不如用一種抑制免疫系統(tǒng)對淀粉樣蛋白的反應(yīng)的療法來治療失智癥。

“有許多科學(xué)家和公司試圖弄清楚如何影響 TREM2 和 CD33 等基因，并減少淀粉樣蛋白并作用于蛋白質(zhì)的下游后果，” Holtzman 說，“所有這些都是在說，免疫系統(tǒng)參與了導(dǎo)致阿爾茨海默病的某種生物學(xué)過程�！�

似乎在許多情況下，這種最常見的失智形式可能是由于善意的免疫細(xì)胞失控。

“我認(rèn)為你基本上會從任何稱職的研究人員那里聽到這一點，” Tanzi說，“我強烈地感覺到，如果沒有小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，你就不會患上阿爾茨海默病�！�

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       原文標(biāo)題 : 腦中過度活躍的細(xì)胞如何引發(fā)阿爾茨海默病