神經(jīng)退行性疾病影響全世界數(shù)千萬人，隨著我們預(yù)期壽命的延長，預(yù)計未來幾十年會有更多人受到影響。阿爾茨海默病等 tau 蛋白病是一類神經(jīng)退行性疾病，涉及 tau 蛋白的病理性積累，最終導致腦細胞大量損失。

貝勒醫(yī)學院

2023年1月6日消息

關(guān)于 tau 蛋白病潛在的發(fā)病機制幾乎沒有達成共識，目前還沒有針對這些疾病的有效治療方法。貝勒醫(yī)學院（Baylor College of Medicine，BCM）和德州兒童醫(yī)院（Texas Children＇s Hospital）的研究人員最近進行的一項研究現(xiàn)已確定了新的 tau 蛋白調(diào)節(jié)因子，它們可以作為阿爾茨海默病和其他 tau 蛋白病的可行且有效的治療靶點。

這項激動人心的研究發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上，由貝勒醫(yī)學院分子和人類遺傳學和神經(jīng)科學教授教授、德州兒童醫(yī)院 Jan 和 Dan Duncan 神經(jīng)病學研究所 （Duncan NRI）創(chuàng)始主任 Huda Zoghbi 博士領(lǐng)導，并與Duncan NRI 的 Juan Botas 和 Zhandong Liu 博士進行了多學科合作。

研究于2023年1月6日發(fā)表在《Neuron》（最新影響因子：18．688）雜志上

跨物種篩選揭示了三個新的 tau 蛋白調(diào)節(jié)因子

研究人員的目標是進行公正的篩選，以找到其抑制作用可以降低 tau 蛋白水平的基因。首先，Liu 實驗室對已知的約 17，000 個人類基因進行了計算建模和預(yù)測分析，并生成了一個包含 6，600 個基因的綱要，這些基因被認為是“可藥用的”——他們將其定義為那些功能域可以被化合物修飾的蛋白質(zhì) 。

“接下來，我們使用了一種涉及哺乳動物細胞和果蠅的跨物種方法來‘梳理’這個龐大的集合，以找到影響 tau 蛋白水平的基因，” Zoghbi 實驗室助理教授、論文的主要作者 Ji－Yoen Kim 博士說。

在這兩個篩選中，基因都使用 RNA 干擾技術(shù)下調(diào)，一小部分基因在基于細胞的篩選中被 CRISPR 技術(shù)靶向。

“我們在哺乳動物細胞和果蠅中進行平行功能喪失基因篩選的策略使我們能夠選擇在這兩個物種中都表現(xiàn)出最高命中率的靶點，” BCM 助理教授兼該研究合著者 Ismael Al－Ramahi 博士說。

這種方法使他們獲得了 11 個新的體內(nèi)驗證的 tau 蛋白調(diào)節(jié)因子。其中，三個靶點——泛素特異性蛋白酶 7 （USP 7）、RING 型 E3 泛素轉(zhuǎn)移酶 （RNF130） 和 RING 型 E3 泛素轉(zhuǎn)移酶 （RN149）——匯聚在泛素蛋白降解通路上�！�跨物種方法使我們找到了可靠的 tau 蛋白調(diào)節(jié)因子，其功能至關(guān)重要，可以在從果蠅到人類的進化過程中得到保護，” Al－Ramahi 補充道。

USP7、RNF130 和 RNF149 通過 CHIP／Hsp70 伴侶系統(tǒng)調(diào)節(jié) tau 蛋白水平

所有組織內(nèi)的大多數(shù)細胞內(nèi)蛋白質(zhì)都被泛素－蛋白酶體通路降解。這是一個復(fù)雜的、嚴格監(jiān)管的過程，涉及幾個離散和連續(xù)的步驟。泛素分子首先被激活并轉(zhuǎn)移到載體蛋白上。多個泛素分子通過一組稱為 E3 泛素連接酶的酶連接到蛋白質(zhì)底物上。最后，泛素化底物被降解。

以前的研究表明泛素連接酶 CHIP（Hsc70 相互作用蛋白的 C 端）是 tau 蛋白轉(zhuǎn)換的重要調(diào)節(jié)因子，也是選擇性消除異常 tau 蛋白的關(guān)鍵因素。

有趣的是，在這項研究中，Duncan NRI 團隊發(fā)現(xiàn) USP7 通過保護 tau 蛋白免受 CHIP 介導的降解來穩(wěn)定 tau 蛋白。他們還發(fā)現(xiàn) RNF130 和 RNF149 降低了 tau 蛋白降解物 （CHIP） 的水平，并且它們的抑制增加了 CHIP，這反過來又降低了 tau 蛋白水平。為了測試這些靶點基因是否可以調(diào)節(jié)大腦中的 CHIP 和 tau 蛋白水平，研究小組關(guān)閉了它們在過度表達突變 tau 蛋白的成年小鼠中的表達。

“使用多西環(huán)素（Doxycycline）誘導系統(tǒng)關(guān)閉患有 tau 蛋白病的成年小鼠的 USP7、RNF130 或 RNF149 的表達會增加 CHIP 水平，并減少總的和磷酸化的 tau 蛋白，” Kim 博士說， “我們還看到 tau 蛋白病理學和神經(jīng)炎癥的其他明顯跡象有所減少。最令人興奮的是，這些小鼠在需要學習和記憶的任務(wù)中的表現(xiàn)與同齡正常小鼠一樣好——這是一個強有力的指標，表明除了同時降低 tau 蛋白水平外，增加 CHIP 水平還可以改善這些小鼠的神經(jīng)元和整體大腦功能�！�

盡管這三種蛋白質(zhì)以前從未相互聯(lián)系過，但值得注意的是它們的功能集中在 CHIP 上，這突出了 CHIP 在維持 tau 蛋白水平受控方面的核心作用。

“雖然以前的研究使用反義寡核苷酸靶向人 tau mRNA，但我們合理地認為，鑒于預(yù)防失智的治療可能最好在癥狀出現(xiàn)前階段開始，并可能持續(xù)數(shù)十年，鑒定可被小分子藥物抑制的 tau 蛋白調(diào)節(jié)因子將是值得的�！� Zoghbi 博士說，“我們很高興發(fā)現(xiàn)了三個降低 tau 蛋白水平的靶點，并顯示出病理學以及學習和記憶方面的顯著改善。這一發(fā)現(xiàn)為利用小分子抑制劑降低 tau 蛋白水平打開了令人興奮的可能性，并有望預(yù)防阿爾茨海默病和其他 tau 蛋白病風險人群的記憶缺陷�！�

創(chuàng)立于1900年的貝勒醫(yī)學院

參考文獻

Source：Texas Children＇s Hospital

New tau regulators and therapeutic targets for neurodegenerative disorders discovered

Reference：

Jiyoen Kim et al， Evolutionarily conserved regulators of tau identify targets for new therapies， Neuron （2023）． DOI：10．1016／j．neuron．2022．12．012

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       原文標題 : 新的tau蛋白調(diào)節(jié)因子和神經(jīng)變性疾病的治療靶點被發(fā)現(xiàn)