《金證研》南方資本中心 相寧/作者 浮生 西洲/風(fēng)控

自2004年起，國際淋巴瘤聯(lián)盟、世界衛(wèi)生組織（以下簡稱“WHO”）將每年的9月15日定為“世界淋巴瘤宣傳日”。據(jù)WHO統(tǒng)計，淋巴瘤是發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一，其致病因素到目前為止尚不明確。面對這一人類健康的“勁敵”，廣州必貝特醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“必貝特”）投身其中，涉足淋巴瘤領(lǐng)域的相關(guān)藥物研發(fā)。

此次必貝特沖擊科創(chuàng)板，或系資本市場對其研發(fā)進度與科研實力的一次考驗。其中，招股書中引用了沙利文數(shù)據(jù)以說明必貝特核心在研產(chǎn)品的市場規(guī)模，卻與同行援引自沙利文的相同市場規(guī)模數(shù)據(jù)存在逾百億元“出入”。問題尚未結(jié)束，必貝特核心在研產(chǎn)品BEBT-908計劃依托樣本量較少的單臂試驗而非隨機對照試驗上市，但從全球范圍內(nèi)具有相關(guān)靶向藥研究的企業(yè)研發(fā)的藥品來看，同樣以PI3Kα為靶點的Copanlisib曾因樣本量過少而撤銷上市申請。到2022年，FDA投票決議認為PI3K抑制劑應(yīng)當(dāng)采用隨機數(shù)據(jù)試驗方式來支持其上市。反觀必貝特，其BEBT-908的單臂試驗試驗方式，能否支撐其成功上市，猶未可知。

一、在研產(chǎn)品市場規(guī)模與上市公司援引自同一來源，卻現(xiàn)百億元差額

擬上市公司需保證其招股書披露信息真實、準確、完整。

事實上，必貝特招股書中對于其核心在研產(chǎn)品市場規(guī)模的數(shù)據(jù)，與其他上市公司招股書中披露的同一市場規(guī)模數(shù)據(jù)相差逾百億元。回看雙方數(shù)據(jù)來源，均系援引自沙利文提供的數(shù)據(jù)。

1.1 核心在研產(chǎn)品BEBT-305尚處臨床試驗階段，用于治療自身免疫性疾病

據(jù)必貝特簽署日為2023年1月3日的招股說明書（以下簡稱“招股書”），必貝特研發(fā)管線共有6個自主研發(fā)的創(chuàng)新藥核心產(chǎn)品處于臨床試驗階段。

其中，BEBT-305是必貝特創(chuàng)始科學(xué)家發(fā)明的全球首個口服治療銀屑病和其他自身免疫性疾病的第二代HSP90抑制劑，目前首個治療中重度斑塊型銀屑病適應(yīng)癥已處于I期臨床試驗階段。

需要說明的是，銀屑病即為自身免疫性皮膚疾病的一種。

基于在研產(chǎn)品BEBT-305，必貝特對自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模進行了分析。

1.2 自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模援引沙利文數(shù)據(jù)，2020年達45億美元

招股書介紹稱，隨著國內(nèi)自身免疫性疾病診斷技術(shù)的發(fā)展和完善，國內(nèi)自身免疫性疾病市場規(guī)模從2016年的29億美元擴張至2020年的45億美元，復(fù)合年增長率為12.6%。之后幾年的醫(yī)療服務(wù)市場需求將受到刺激，預(yù)計2025年整體市場規(guī)模將達到126億美元，2020年至2025年間復(fù)合增長率達28.1%。預(yù)計到2030年，國內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模將達到323億美元，2025年至2030年的復(fù)合增長率達到23.2%。

值得注意的是，必貝特招股書中使用的國內(nèi)自身免疫性藥物市場規(guī)模的數(shù)據(jù)，系援引自弗若斯特沙利文（以下簡稱“沙利文”）的數(shù)據(jù)，且相關(guān)數(shù)據(jù)系基于批發(fā)價格水平。

然而，沙利文為必貝特提供的上述市場規(guī)模數(shù)據(jù)，卻存在不同“版本”。

1.3 另一上市公司同樣援引沙利文分析數(shù)據(jù)，同一市場規(guī)模相差逾百億元

據(jù)簽署日為2022年10月14日的《蘇州澤璟生物制藥股份有限公司2021年度向特定對象發(fā)行A股股票募集說明書（注冊稿）》（以下簡稱“澤璟制藥募資書”），蘇州澤璟生物制藥股份有限公司（以下簡稱“澤璟制藥”）同樣對國內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場進行了分析。

據(jù)澤璟制藥募資書，在個性化治療需求不斷增長、風(fēng)濕免疫科數(shù)量增加和購藥可及性提高等因素的驅(qū)動下，國內(nèi)自身免疫疾病藥物市場規(guī)模預(yù)計將持續(xù)增長，至2025年將達到601億元，2020年至2025年間年復(fù)合增長率達28.1%。至2030年將達到1,702億元，2025年至2030年年復(fù)合增長率達23.2%。

其中，2020年，自身免疫疾病化學(xué)藥的國內(nèi)市場規(guī)模達133億元，并預(yù)計將以15.1%的年復(fù)合增長率持續(xù)增長，至2025年達到269億元；至2030年將達到526億元，2025年至2030年年復(fù)合增長率達14.4%。

需要指出的是，在澤璟制藥募資書披露的國內(nèi)自身免疫疾病藥物市場規(guī)模圖表中，2020年，國內(nèi)自身免疫性疾病藥物的市場規(guī)模達到了174億元。

需要說明的是，澤璟制藥對于國內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模的分析亦是引用Frost & Sullivan的分析數(shù)據(jù)，即沙利文數(shù)據(jù)，相關(guān)數(shù)據(jù)亦是基于批發(fā)價格水平。

據(jù)國家統(tǒng)計局于2021年2月28日發(fā)布的《2020年國民經(jīng)濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公報》，2020年全年，國內(nèi)美元兌換人民幣的平均匯率為1：6.9。

若按照上述匯率進行測算，必貝特招股書中披露的2020年國內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模45億美元，應(yīng)折合人民幣約為310.5億元。

這也意味著，在同樣援引沙利文數(shù)據(jù)的背景下，2020年，必貝特招股書中披露的國內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模，或比澤璟制藥募資書中所披露的市場規(guī)模數(shù)據(jù)，多出136.5億元。而關(guān)于2025年國內(nèi)自身免疫疾病藥物市場規(guī)模預(yù)測數(shù)，必貝特招股書披露的援引沙利文數(shù)據(jù)，比澤璟制藥募資書披露的援引沙利文數(shù)據(jù)，多出268.4億元。

可見，對于2020年國內(nèi)自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模數(shù)據(jù)，必貝特招股書與澤璟制藥募資書均援引沙利文的市場規(guī)模數(shù)據(jù)，但兩份文件數(shù)據(jù)卻出現(xiàn)矛盾，差值更是達百億元之多，二者援引數(shù)據(jù)究竟孰真孰假？沙利文的數(shù)據(jù)是否客觀、權(quán)威？均存疑待解。

二、研發(fā)人員數(shù)量及薪酬不敵同行，委托研發(fā)撐起半數(shù)研發(fā)投入

對于計劃在科創(chuàng)板上市的企業(yè)，其自主研發(fā)能力的重要性不言而喻。

報告期內(nèi)，必貝特研發(fā)人員數(shù)量及平均薪酬均不及可比公司平均水平，并且其扣除股份支付研發(fā)投入中有過半系委托研發(fā)。

2.1 自稱為創(chuàng)新藥自主研發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)，依托自主研發(fā)技術(shù)平臺開發(fā)藥物

據(jù)招股書，必貝特是一家以臨床價值為導(dǎo)向、專注于創(chuàng)新藥自主研發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)。必貝特聚焦于腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病等重大疾病領(lǐng)域，依托自主研發(fā)構(gòu)建的核心技術(shù)平臺，持續(xù)開發(fā)臨床急需的全球首創(chuàng)藥物（First-in-Class）和針對未滿足臨床需求的創(chuàng)新藥物。

然而，必貝特的研發(fā)人員數(shù)量及研發(fā)人員平均薪酬，在同行中或并不具備優(yōu)勢。

2.2 2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發(fā)人員數(shù)量及平均薪酬低于同行

據(jù)出具日為2022年12月28日的《關(guān)于廣州必貝特醫(yī)藥股份有限公司首次公開發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市申請文件的審核問詢函之回復(fù)報告》（以下簡稱“首輪問詢回復(fù)”），2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發(fā)人員數(shù)量分別為29人、45人、68人、81人。

同期，必貝特研發(fā)人員平均薪酬分別為32.28萬元、32.2萬元、32.78萬元、15.5萬元。

本次上市，必貝特選擇的同行業(yè)可比公司分別為益方生物科技（上海）股份有限公司（以下簡稱“益方生物”）、迪哲（江蘇）醫(yī)藥股份有限公司、深圳微芯生物科技股份有限公司、上海艾力斯醫(yī)藥科技股份有限公司。

報告期即2019-2021年及2022年1-6月，必貝特4家同行業(yè)可比公司研發(fā)人員平均數(shù)量分別為79人、122人、173人、200人。

同期，必貝特4家同行業(yè)可比公司研發(fā)人員平均薪酬分別為43.11萬元、47.79萬元、52.78萬元、21.95萬元。

需要說明的是，益方生物并未披露其2022年1-6月研發(fā)人員人數(shù)以及研發(fā)人員平均薪酬，因此未納入上述統(tǒng)計。

可見，2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發(fā)人員數(shù)量及研發(fā)人員薪酬水平，均低于可比公司均值。

對此，必貝特稱其研發(fā)人員數(shù)量低于同行業(yè)可比公司平均水平，系與必貝特所處發(fā)展階段相關(guān)。而對于研發(fā)人員平均薪酬不及同行，必貝特解釋稱系因其產(chǎn)品管線研發(fā)僅在境內(nèi)開展且研發(fā)人員團隊規(guī)模較小，且高職級研發(fā)人員較少所致。

值得關(guān)注的是，必貝特過半研發(fā)費用均用于委托研發(fā)。

2.3 2019-2021年，必貝特委托第三方研發(fā)費用占比超50%且逐年增長

據(jù)首輪問詢回復(fù)，報告期即2019-2021年及2022年1-6月，必貝特研發(fā)扣除股份支付的研發(fā)投入分別為2,724.84萬元、5,911.75萬元、9,892.38萬元、5,396.57萬元。

2019-2021年及2022年1-6月，必貝特用于自行開展研發(fā)費用占扣除股份支付的研發(fā)投入的比例分別為46.72%、45.35%、26.63%、31.57%；用于委托第三方研發(fā)費用占扣除股份支付的研發(fā)投入的比例分別為53.28%、54.65%、73.37%、68.43%。

可見，報告期內(nèi)，研發(fā)投入扣除股份支付費用外，必貝特委托研發(fā)費用不僅占比過半，且2019-2021年逐年上升。

且必貝特在首輪問詢回復(fù)中表示，公司管線研發(fā)開展方式包含自行開展和對外委托開展研發(fā)活動兩種方式。公司向CRO供應(yīng)商及醫(yī)院（研究中心）等進行技術(shù)采購，是在自身對研發(fā)進行整體設(shè)計和把控、自主完成核心研發(fā)環(huán)節(jié)的前提下，將部分非核心及政策要求由具備相關(guān)資質(zhì)機構(gòu)完成的環(huán)節(jié)或事項，采取委外研究方式解決，委外內(nèi)容均不涉及公司人在研產(chǎn)品的核心技術(shù)，符合行業(yè)慣例。

至此不難發(fā)現(xiàn)，必貝特研發(fā)人員數(shù)量及平均薪酬均低于同行，扣除股份支付的研發(fā)投入超半數(shù)系由委托研發(fā)構(gòu)成，如此看來，必貝特自稱系“專注于創(chuàng)新藥自主研發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)”成色幾何？

三、核心在研產(chǎn)品具有毒性，單臂試驗因安全性問題被FDA強化上市要求

醫(yī)學(xué)臨床試驗中，單臂試驗是指設(shè)計為開放，不設(shè)立平行對照組的一種臨床試驗。在抗腫瘤新藥研發(fā)中，單臂試驗最初常用于傳統(tǒng)的細胞毒類抗腫瘤新藥早期探索性階段，利用單臂試驗對研究人群和給藥方案的有效性和安全性進行早期探索，最終通過隨機對照試驗來確證和評價新藥的獲益風(fēng)險比從而上市。

招股書顯示，必貝特的核心產(chǎn)品BEBT-908是以PI3Kα為主要靶點的PI3K/HDAC抑制劑，計劃通過單臂試驗上市。然而，行業(yè)內(nèi)醫(yī)藥公司的Copanlisib以PI3Kα/γ為靶點，卻因缺乏樣本量撤回了其上市申請。此外，FDA投票決議PI3K抑制劑上市需提供隨機數(shù)據(jù)支持。

3.1 核心在研產(chǎn)品BEBT-908針對PI3K/HDAC雙靶點，用于多種血液腫瘤治療

據(jù)招股書，截至簽署日2023年1月3日，必貝特產(chǎn)品均處研發(fā)階段，暫無上市產(chǎn)品。

前述提及，必貝特的研發(fā)管線擁有6個自主研發(fā)的創(chuàng)新藥核心產(chǎn)品處于臨床試驗階段。

其中，BEBT-908是一種針對PI3K/HDAC設(shè)計的全球首個（First-in-Class）進入關(guān)鍵性臨床的小分子雙靶點抑制劑，用于多種血液腫瘤和實體瘤的治療。

BEBT-908的創(chuàng)新性在于，其針對PI3K和HDAC兩個靶點進行設(shè)計，選擇性抑制具有協(xié)同作用的腫瘤細胞信使核心蛋白激酶靶點PI3K和表觀遺傳調(diào)控靶點HDAC，與單靶點藥物相比具有更強的破壞腫瘤細胞信使網(wǎng)絡(luò)能力，并對腫瘤細胞有強大的協(xié)同殺傷作用，可克服單靶點藥物的固有或獲得性耐藥限制。

可以看出，BEBT-908是一款以PI3K和HDAC為靶點的雙靶點抑制劑，可用于多種血液腫瘤和實體瘤的治療，是必貝特的核心產(chǎn)品之一。

基于BEBT-908作用雙靶點的創(chuàng)新性特性，監(jiān)管層對其安全性提出了質(zhì)疑。

3.2 PI3K抑制劑安全性遭問詢，稱同靶點亞型PI3Kα的上市藥物暫無撤市

據(jù)首輪問詢回復(fù)，截至出具日2022年12月28日，國內(nèi)僅分別批準了一款PI3K抑制劑與HDAC抑制劑，全球范圍內(nèi)尚未有雙靶點或聯(lián)用藥物獲批上市。在研的相同靶點藥品基本為單靶點且多用于治療實體瘤。

因此，監(jiān)管層要求必貝特說明境內(nèi)外對于PI3K和HDAC兩個靶點的研究情況，是否存在相關(guān)靶點藥物因有效性、安全性問題研發(fā)失敗或撤市的情況。

對此，必貝特稱，截至2022年6月30日，全球已上市的PI3K抑制劑，除了已在國內(nèi)上市的石藥集團有限公司（以下簡稱“石藥集團”）的Duvelisib外，還有Gilead Sciences,Inc.的Idelalisib、Bayer AG（以下簡稱“拜耳醫(yī)藥”）的Copanlisib、Verastem,Inc.的Duvelisib、Novartis AG（以下簡稱“諾華”）的Alpelisib、TG Therapeutics,Inc.的Umbralisib。

需要說明的是，上述產(chǎn)品中，Idelalisib的靶點為PI3Kδ，Copanlisib的靶點為PI3Kα、PI3Kγ，Duvelisib的靶點為PI3Kδ、PI3Kγ，Alpelisib的靶點為PI3Kα，Umbralisib的靶點為PI3Kδ、CK1ε，而必貝特的BEBT-908是PI3Kα為主的PI3K/HDAC抑制劑。

同時必貝特坦言，在全球范圍內(nèi)，存在PI3K抑制劑或HDAC抑制劑因有效性或安全性問題而撤市的情況。

這其中，因安全性等方面問題而撤市的包括Idelalisib、Duvelisib、Umbralisib，此三者均為PI3Kδ、PI3Kδ/γ抑制劑。而拜耳醫(yī)藥的PI3Kα/γ抑制劑Copanlisib、諾華的PI3Kα抑制劑Alpelisib無撤市情形。

也就是說，根據(jù)首輪問詢回復(fù)，目前已上市PI3K抑制劑中存在撤市情形的藥品靶點，均與BEBT-908的作用靶點PI3Kα不同。與必貝特BEBT-908具有相同作用靶點的Copanlisib與Alpelisib無撤市情形。

另外，必貝特的BEBT-908獲批可附條件結(jié)果，以申請上市。

3.3 BEBT-908獲準以單臂試驗結(jié)果附條件申請上市，評估次要終點至少包括總生存期

據(jù)首輪問詢回復(fù)，必貝特的BEBT-908首個推進的適應(yīng)癥，為復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（以下簡稱“r/r DLBCL”）。

需要說明的是，招股書顯示，r/r DLBCL是淋巴瘤的一種，而淋巴瘤屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

2021年1月，必貝特取得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱“CDE”）同意，可將BEBT-908用于r/r DLBCL適應(yīng)癥的II期單臂臨床試驗作為關(guān)鍵性臨床試驗，并視結(jié)果提交附條件上市申請。

具體來看，根據(jù)必貝特與CDE就BEBT-908針對r/r DLBCL以單臂試驗支持有條件上市的溝通記錄，r/r DLBCL關(guān)鍵單臂試驗有效性評估的終點指標所選制訂計劃為：（1）主要指標：客觀緩解率（ORR），包括部分緩解（PR）和完全緩解（CR）；（2）次要指標：疾病控制率（DCR）和緩解持續(xù)時間（DOR）以及無進展生存期（PFS）。

據(jù)此，CDE對上述制定計劃答復(fù)為：同意BEBT-908針對r/r DLBCL的單臂試驗，以客觀緩解率（ORR）為主要終點，次要終點至少還應(yīng)包括總生存期（OS）。

2022年12月，必貝特提交了PRE-NDA會議申請，并預(yù)計于2023年一季度提交NDA。

然而，上述藥物單臂試驗的試驗方式，存在著不確定性。

3.4 單臂試驗較之隨機對照試驗可減少樣本量，但因不設(shè)立平行對照組存在不確定性

據(jù)首輪問詢回復(fù)，相比于隨機對照試驗，單臂試驗可減少樣本量、縮短療效評價時間、縮短臨床研發(fā)時間，但主要劣勢為不設(shè)立平行對照組，在評價療效時可能會引入偏倚因素，采用試驗結(jié)果作為獲益風(fēng)險評估依據(jù)時，可能存在不確定性。

也就是說，BEBT-908申請通過單臂試驗上市，雖試驗過程有著可減少樣本量等優(yōu)勢，但需承擔(dān)在評價療效時可能會引入偏倚因素等更多的不確定性。

實際上，2021年，前述拜耳醫(yī)藥以PI3Kα、PI3Kγ為靶點的Copanlisib，曾因樣本過少主動撤回上市申請。

3.5 Copanlisib針對PI3Kα/γ靶點，2021年即因樣本量過少存風(fēng)險撤回上市申請

據(jù)歐洲藥品管理局（以下簡稱“EMA”）公開信息，2021年12月20日，拜耳醫(yī)藥撤回了用于治療既往接受過治療的邊緣區(qū)淋巴瘤（以下簡稱“MZL”）成年患者的Aliqopa藥物的上市申請。

需要說明的是，Aliqopa的國際非專利名稱或通用名稱即為Copanlisib，其活性物質(zhì)亦為Copanlisib。而MZL亦是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種。

根據(jù)EMA的審查，EMA對Aliqopa的單藥研究設(shè)計表示擔(dān)憂，并因其研究設(shè)計過程缺乏參照對象，而對結(jié)果的穩(wěn)健性提出質(zhì)疑。此外，美國食品藥物管理局（以下簡稱“FDA”）亦認為Aliqopa的單藥治療研究中MZL患者人數(shù)太有限，無法在撤回時對藥物的有效性和安全性得出結(jié)論。

因此，在撤回時，EMA無法就Aliqopa治療MZL的有效性得出結(jié)論，其意見是Aliqopa在單藥治療中的收益并未超過其風(fēng)險。

對此，拜耳醫(yī)藥同樣表示其撤回Aliqopa藥物的上市申請，原因為需等候進一步取得描述Aliqopa藥物的收益與風(fēng)險特征的分析或數(shù)據(jù)。

由此可見，與必貝特BEBT-908具有相同靶點PI3Kα的拜耳醫(yī)藥的Copanlisib藥物，因缺少足夠的患者人數(shù)，以及治療中的收益未能超過其風(fēng)險等問題，無法被出具安全性和有效性的結(jié)論，而在2021年12月撤銷了上市申請。

在此背景下，必貝特為了減少樣本數(shù)量而選擇以單臂試驗結(jié)果上市的BEBT-908，又是否會面臨相同的局面？

雪上加霜的是，2022年，FDA投票決議PI3K抑制劑不得通過單臂試驗結(jié)果上市。

3.6 2022年4月21日，FDA投票決議PI3K抑制劑上市需提供隨機數(shù)據(jù)支持

2022年4月21日，FDA腫瘤藥物咨詢委員會（以下簡稱“ODAC”）發(fā)布了題為“PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中應(yīng)用”的會議簡報（以下簡稱“簡報”）。

簡報討論了PI3K抑制劑的整體類別、其獨特的毒性以及未來對PI3K抑制劑應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人的最佳藥物開發(fā)方法。為重新審視PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的開發(fā)與應(yīng)用，需解決一個首要問題，即是否應(yīng)該避免將PI3K抑制劑的單臂試驗作為優(yōu)于隨機對照試驗的監(jiān)管方案。

對比單臂試驗與隨機對照試驗，簡報指出，單臂試驗的臨床數(shù)據(jù)限制了對療效和安全性的分析。而隨機對照試驗是控制混雜因素最有效的方式，因此也是研究風(fēng)險與收益的最佳途徑。

在最后結(jié)論中，簡報指出，在六項隨機試驗中，每項試驗的PI3K抑制劑組的不良事件死亡率較高，PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的經(jīng)驗表明，截至簡報發(fā)布日2022年4月21日前后，在單臂試驗中使用客觀緩解率（ORR）作為上市申請標準的模式受到挑戰(zhàn)。

對此，ODAC就PI3K抑制劑是否需要隨機數(shù)據(jù)來支持對血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的獲益及風(fēng)險評估，展開了討論。

與此同時，在上述簡報發(fā)布同日，即2022年4月21日，FDA發(fā)布“PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中應(yīng)用”會議的最終會議紀要（以下簡稱“紀要”）。

紀要顯示，ODAC在該次試驗中觀察到PI3K抑制劑藥物具有毒性，以及在此前隨機試驗中觀察到，該藥物對總生存期（OS）存在潛在的損害與其有效劑量與毒性劑量之間的差別過小。考慮上述原因后，ODAC就未來PI3K抑制劑上市是否應(yīng)得到隨機數(shù)據(jù)支持一事進行了投票，最終的投票結(jié)果為16票贊成，0票反對，1票棄權(quán)。

可見，必貝特BEBT-908準備計劃使用以ORR作為主要療效終點的單臂試驗結(jié)果來附條件申請上市。而需要指出的是，ODAC認為PI3K抑制劑的毒性會對患者的總生存期造成潛在損害，其有效劑量和毒性劑量之間的差距過小，因此未來PI3K抑制劑的上市批準需要提供隨機試驗數(shù)據(jù)，單臂試驗結(jié)果無法支持其上市。但拜耳醫(yī)藥的同類藥物Copanlisib曾因樣本數(shù)量不足而無法支持其上市，最終撤市。

此外，FDA更是認為單臂試驗中使用ORR作為上市申請標準的模式受到挑戰(zhàn)，投票決議此后PI3K抑制劑上市需提供隨機試驗數(shù)據(jù)。BEBT-908的單臂試驗結(jié)果能否有效支撐其上市？

十年磨一劍，霜刃未曾試。尚無產(chǎn)品上市的必貝特，日后或?qū)⒚媾R更多挑戰(zhàn)。

       原文標題 : 必貝特涉嫌夸大在研產(chǎn)品市場規(guī)模 核心產(chǎn)品上市申請或生變