前言 

人們對(duì)癌癥治療藥物的研究可以追溯到20世紀(jì)初，然而第一批廣泛使用的化療產(chǎn)品是在第二次世界大戰(zhàn)期間的化學(xué)毒物研究中發(fā)現(xiàn)的。1949年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）首次批準(zhǔn)癌癥的化學(xué)療法，即氮芥用于治療霍奇金淋巴瘤。

20世紀(jì)90年代末到21世紀(jì)初，隨著靶向治療的出現(xiàn)，癌癥治療的前景發(fā)生了巨大變化。1998年，曲妥珠單抗（一種抗HER2抗體）被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌，2001年，伊馬替尼（一種小分子BCR–ABL抑制劑）被批準(zhǔn)治療慢性髓性白血病，這被認(rèn)為開創(chuàng)了精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的時(shí)代。

自進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，癌癥治療格局又發(fā)生了巨大變化，免疫療法和新的靶向藥物使患者的預(yù)后得到了顯著改善。1995年至1999年，美國(guó)所有癌癥的死亡率為206/100000；而到了2014-2018年，這一比例降至每10萬(wàn)人155.5人。2016年至2017年，癌癥總死亡率出現(xiàn)了最大的單年下降，降幅為2.2%。

這里我們總結(jié)了2000年1月至2022年10月FDA批準(zhǔn)腫瘤治療藥物的趨勢(shì)，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤適應(yīng)癥批準(zhǔn)率在這段時(shí)間內(nèi)有所上升，新治療方法的批準(zhǔn)率也有所上升。其他趨勢(shì)包括生物標(biāo)志物定義人群的批準(zhǔn)份額略有增加，以及腫瘤位點(diǎn)不可知批準(zhǔn)的出現(xiàn)。這些變化有助于我們探究未來(lái)腫瘤學(xué)藥物開發(fā)的趨勢(shì)。

腫瘤藥物批準(zhǔn)的總體趨勢(shì)

2000年1月1日至2022年10月31日期間，206種不同的腫瘤學(xué)產(chǎn)品共獲得573項(xiàng)腫瘤學(xué)適應(yīng)癥批準(zhǔn)，其中50項(xiàng)批準(zhǔn)授予細(xì)胞毒性藥物，277項(xiàng)批準(zhǔn)授予靶向藥物，246項(xiàng)批準(zhǔn)授予生物藥。

在此期間，批準(zhǔn)率急劇上升；平均年度批準(zhǔn)從2000-2004年的每年7.4項(xiàng)增加到2017年至2022年的每年56項(xiàng)（增長(zhǎng)757%）。自2009年以來(lái)，這一趨勢(shì)完全是由靶向藥物和生物藥的批準(zhǔn)率增加推動(dòng)的，而細(xì)胞毒性藥物的批準(zhǔn)率要低得多。2000年至2019年，靶向藥物的批準(zhǔn)率略高于生物藥，但2020-2022年生物藥的批準(zhǔn)率超過(guò)了靶向藥物。

治療藥物批準(zhǔn)的數(shù)量和時(shí)間因疾病部位而異。自2014年以來(lái)，乳腺癌、白血病和淋巴瘤的批準(zhǔn)率普遍增加。而對(duì)于腦癌和頭頸癌，批準(zhǔn)的數(shù)量很少；皮膚癌和甲狀腺癌在2000年至2010年沒(méi)有新產(chǎn)品批準(zhǔn)，但近年來(lái)每年的批準(zhǔn)數(shù)量顯著增加。2015年以來(lái)，肺癌、淋巴瘤、泌尿生殖癌、乳腺癌和白血病獲得的批準(zhǔn)最多，在過(guò)去8年中，每種癌癥都獲得了≥35項(xiàng)批準(zhǔn)。

2017年，抗PD1抗體pembrolizumab首次獲得位點(diǎn)不可知批準(zhǔn)，用于治療某些高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的實(shí)體瘤患者。現(xiàn)在已經(jīng)有八項(xiàng)位點(diǎn)不可知的批準(zhǔn)用于七種不同的藥物，所有這些藥物都應(yīng)用于實(shí)體瘤。

治療產(chǎn)品類別批準(zhǔn)的趨勢(shì)

與所有其他類別相比，激酶抑制劑作為一種靶向藥物，獲得了最多數(shù)量的批準(zhǔn)。第一種此類藥物（伊馬替尼）最初于2001年獲得批準(zhǔn)，激酶抑制劑在2022年獲得批準(zhǔn)最多。獲得批準(zhǔn)數(shù)量第二高的類別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），這是一類靶向生物藥，盡管它在2011年才首次進(jìn)入市場(chǎng)，但近幾年飛速增長(zhǎng)。

自2000年以來(lái)，有五種不同的藥物分別獲得了12項(xiàng)或更多的批準(zhǔn)：三種ICI（pembrolizumab、nivolumab和atezolizumab）、一種抗VEGFR的抗體藥物（貝伐單抗）和一種激酶抑制劑（伊馬替尼）。除激酶抑制劑和ICI外，還有29種藥物類別也為批準(zhǔn)的腫瘤學(xué)產(chǎn)品格局做出了貢獻(xiàn)�？鼓[瘤相關(guān)抗原（TAA）抗體獲得了第三多的批準(zhǔn)。許多細(xì)胞毒性藥物類別，如DNA損傷劑、抗代謝劑和微管抑制劑，在2010年之前獲得了大部分批準(zhǔn)。

31個(gè)藥物類別被進(jìn)一步細(xì)分為99個(gè)亞類，這些亞類囊括了特定的治療靶點(diǎn)和機(jī)制。其中激酶抑制劑具有最多的亞類（21個(gè)），其次是靶向細(xì)胞毒性藥物（12個(gè)）和抗TAA抗體（11個(gè)），這表明這些類別中的藥物具有許多不同的分子靶標(biāo)。其中抗PD-1抗體獲得最多批準(zhǔn)（75個(gè)），幾乎是獲得第二多批準(zhǔn)的BCR-ABL激酶抑制劑（27個(gè)）的三倍。有19個(gè)亞類至少獲得了10項(xiàng)批準(zhǔn)：其中9個(gè)亞類屬于激酶抑制劑，4個(gè)屬于抗TAA抗體，3個(gè)屬于ICI。其余三個(gè)亞類分別是抗VEGFR、自體細(xì)胞治療和PARP抑制劑。

分子靶標(biāo)和途徑的批準(zhǔn)趨勢(shì)

大多數(shù)批準(zhǔn)（97.4%）是針對(duì)與某些分子靶標(biāo)結(jié)合或以其他方式影響某些分子靶標(biāo)的藥物，剩余的批準(zhǔn)沒(méi)有已知的分子靶標(biāo)（2.6%）。206種獲批腫瘤適應(yīng)癥的產(chǎn)品共有83個(gè)分子靶點(diǎn)，大多數(shù)靶標(biāo)是單基因靶點(diǎn)（n=73）。對(duì)73個(gè)單基因編碼的分子靶標(biāo)進(jìn)行了分析，其中大多數(shù)（52%）是膜蛋白，也包括細(xì)胞質(zhì)（22%）、細(xì)胞核（21%）和細(xì)胞外（5%）蛋白。此外，這73種靶蛋白涉及46種不同的途徑，靶向最多的途徑是血管生成（12個(gè)靶蛋白）、B細(xì)胞活化（10個(gè)）和PDGF信號(hào)通路（9個(gè)）。

獲得批準(zhǔn)最多的分子靶標(biāo)是PD-1、EGFR和BCR-ABL1融合蛋白，PD-1的批準(zhǔn)數(shù)量是EGFR的兩倍多。PD-1僅被ICIs靶向，EGFR被多種產(chǎn)品類別（激酶抑制劑、抗TAA抗體和雙特異性抗體）靶向，BCR-ABL1僅被激酶抑制劑靶向。此外，90%的分子靶標(biāo)（75/83）僅被一類藥物靶向；而CD19被四種不同類別的藥物（抗TAA抗體、自體細(xì)胞治療、雙特異性抗體和靶向細(xì)胞毒性藥物）靶向，EGFR、HER2和BCMA分別被三種不同類別的藥物靶向。

此外，在聯(lián)合治療的適應(yīng)癥中共有187項(xiàng)獲得批準(zhǔn)，其中80項(xiàng)是針對(duì)兩種或兩種以上的不同基因靶點(diǎn)。在聯(lián)合適應(yīng)癥中，兩種藥物最常靶向的途徑是T細(xì)胞耗竭信號(hào)通路（23種適應(yīng)癥，其中16種是抗PD-1抗體和抗CTLA4抗體的組合）和腫瘤微環(huán)境途徑（19種適應(yīng)證，其中13種是BRAF和MEK抑制劑的組合）。

基于生物標(biāo)志物的批準(zhǔn)趨勢(shì)

測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)癌癥基因組的探索開創(chuàng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代�；�于某些遺傳改變或表達(dá)蛋白的生物標(biāo)記物可用于識(shí)別癌癥亞型，并可用于識(shí)別可能受益于特定治療的患者群體。盡管大多數(shù)批準(zhǔn)（61.1%）是針對(duì)未選擇的生物標(biāo)志物人群，但38.9%（223/573）的腫瘤學(xué)批準(zhǔn)是針對(duì)生物標(biāo)志物定義的人群。

在大多數(shù)批準(zhǔn)中指定的生物標(biāo)志物包括HER2、EGFR、BRAF、HR：ER/PR和費(fèi)城染色體。作為治療產(chǎn)品分子靶點(diǎn)最常見的生物標(biāo)志物是HER2、費(fèi)城染色體和EGFR。有77項(xiàng)批準(zhǔn)（34.5%）使用的生物標(biāo)志物不是藥物的已知分子靶標(biāo)，這些批準(zhǔn)最常見的生物標(biāo)志物是HER2、PD-L1和dMMR。

生物標(biāo)志物定義人群中的大多數(shù)批準(zhǔn)僅針對(duì)生物標(biāo)志物陽(yáng)性腫瘤（78.5%）；然而，32項(xiàng)批準(zhǔn)（14.3%）要求腫瘤對(duì)某些生物標(biāo)志物呈陽(yáng)性，對(duì)其他生物標(biāo)志物則呈陰性。還有16項(xiàng)批準(zhǔn)（7.2%）僅針對(duì)生物標(biāo)志物陰性的腫瘤。這些分析表明，生物標(biāo)志物最常見的用途是識(shí)別對(duì)藥物的分子靶標(biāo)呈陽(yáng)性的腫瘤。

單藥和聯(lián)合批準(zhǔn)的趨勢(shì)

自2000年以來(lái)，單藥適應(yīng)癥約占腫瘤學(xué)批準(zhǔn)的三分之二（364/551），約三分之一（187/551）的批準(zhǔn)是針對(duì)聯(lián)合適應(yīng)癥的。細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合使用最頻繁（52%的批準(zhǔn)），其次是靶向生物藥（43%）；靶向藥物聯(lián)合使用的頻率較低，聯(lián)合適應(yīng)癥僅占該組批準(zhǔn)的23%。

對(duì)187項(xiàng)聯(lián)合適應(yīng)癥的批準(zhǔn)進(jìn)行了分析，細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合治療最常與其他細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合使用（78%的聯(lián)合批準(zhǔn)）；然而，這些批準(zhǔn)主要發(fā)生在早期。靶向藥物也最常用于組內(nèi)組合，占組合批準(zhǔn)的58%；其余的聯(lián)合批準(zhǔn)包括皮質(zhì)類固醇（20%）、靶向生物藥（19%）和細(xì)胞毒性藥物（17%）。相比之下，靶向生物藥最常用于與細(xì)胞毒性藥物的組間組合（58%的聯(lián)合批準(zhǔn)），而組內(nèi)組合的頻率較低（33%）。激酶抑制劑、ICIs和抗TAA抗體的批準(zhǔn)組合適應(yīng)癥數(shù)量最高（分別為41、40和38）。

小結(jié)

自2000年以來(lái)，腫瘤學(xué)治療藥物的開發(fā)速度有所提高。靶向藥物和生物藥迅速擴(kuò)張，而細(xì)胞毒性藥物的開發(fā)步伐放緩。腫瘤學(xué)治療方法的創(chuàng)新有所增加，如CAR-T、新抗原疫苗和不可成藥靶點(diǎn)的突破。同時(shí)，新技術(shù)的出現(xiàn)也在推動(dòng)腫瘤學(xué)藥物的開發(fā)，如AI、基因編輯和單細(xì)胞分析技術(shù)。

總之，到目前為止，21世紀(jì)腫瘤治療藥物的開發(fā)速度和創(chuàng)新都有所加快。隨著許多富有前景的領(lǐng)域和技術(shù)的進(jìn)一步創(chuàng)新，這些趨勢(shì)可能會(huì)繼續(xù)保持下去，從而為更多的癌癥患者帶來(lái)希望。

參考文獻(xiàn)：

1. Trendsin the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century. Nat Rev DrugDiscov. 2023 Jun 21.

       原文標(biāo)題 : 21世紀(jì)FDA癌癥藥物批準(zhǔn)的趨勢(shì)