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科學家已發(fā)現(xiàn)無膜細胞器和神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性——探秘無膜細胞器(上)

大多數(shù)的生物學教科書中都提到,膜結(jié)構(gòu)是細胞中最重要的組織構(gòu)成形式。磷脂雙層膜包裹著線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體等多種細胞器,以分隔細胞器內(nèi)外的不同蛋白質(zhì)。其余的細胞組成部分則懸浮于細胞基質(zhì)中。細胞基質(zhì)中的蛋白質(zhì)偶爾會遇到其他的可結(jié)合分子,如底物和小分子藥物。

但是現(xiàn)在,這一情況正在逐漸變化。隨著科學研究的不斷深入,生物分子凝聚物,由蛋白質(zhì)和RNA組成的暫時性流體液滴,被發(fā)掘了出來。人們將這些生物分子凝聚物稱為無膜細胞器。關(guān)于這些無膜細胞器結(jié)構(gòu)和生物物理學特性的研究在過去的10年里突飛猛進?茖W家和藥物研發(fā)者們也越來越重視這一獨特的生物學結(jié)構(gòu)。

我們將近期發(fā)表于《Nature Reviews Drug Discovery》上有關(guān)無膜細胞器的一篇文章編譯和整理成了上下兩篇。本文是上篇,主要介紹了無膜細胞器研究的歷史及其與疾病之間的關(guān)系。隨后發(fā)表的下篇則將分析無膜細胞器研究對醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的影響,以及大藥企和初創(chuàng)企業(yè)在這一領域的布局。

初步證據(jù)表明,這些通過被稱為液-液相分離的過程形成的無膜細胞器,與健康和疾病關(guān)系密切。在某些情況下,它們似乎起著坩堝一樣的作用,加速其組分之間的反應,并且防止自己的組分與自身結(jié)構(gòu)以外的分子接觸。影響無膜細胞器形成和分解的基因突變,似乎也與神經(jīng)退行性疾病、癌癥等疾病息息相關(guān)。

在細胞中默默無聞了上百年的無膜細胞器

距離無膜細胞器首次被報道已經(jīng)經(jīng)過了一個多世紀。早在1899年,細胞生物學先驅(qū)Edmund Beecher Wilson就在《Science》雜志的一篇綜述中描述了無膜細胞器的廣泛存在,并且這些結(jié)構(gòu)在數(shù)十年中都存在于細胞結(jié)構(gòu)圖之中。但是,由于人們對這些結(jié)構(gòu)在細胞中的作用及其組分的生物物理學特性知之甚少,極少有研究人員關(guān)注這個領域。

大約十年前,這種情況開始發(fā)生變化。

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圖1:從細胞核(N)中滴出的P質(zhì)粒(紅線圈出部分)

圖片來源:Clifford P.Brangwynne,Christian R.Eckmann,et al.Germline P Granules Are Liquid Droplets That Localize by Controlled Dissolution/Condensation.Science.324,1729(2009).

2009年,當時在馬克斯普朗克研究所從事博士后研究的Cliff Brangwynne和他的主管Tony Hyman在通過顯微鏡觀察秀麗隱桿線蟲的胚胎。他們最初的目的是想了解P顆粒(線蟲的生殖質(zhì),由RNA和RNA結(jié)合蛋白構(gòu)成)的起源,但在觀察過程中他們發(fā)現(xiàn),P顆粒的表現(xiàn)像是油醋汁中的油滴,從細胞核中滴落,相互融合,并迅速在基質(zhì)中發(fā)生凝聚和分解(圖1)。他們在2009年的《Science》雜志上報道了這項工作。這一論文也由于首次將“相分離”的概念應用于描述特定無膜細胞器上而成為了里程碑式的論著。

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圖2:顯微注射針頭推動下觀察到的核仁融合

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圖3:綠色熒光蛋白標記下觀察到的核仁融合

圖片來源:Clifford P.Brangwynne,Timothy J.Mitchison,et al.Active liquid-like behavior of nuleoli determines their size and shap in Xenopus laevis oocytes.Proc.Natl.Acad.Sci.108,4334(2011)

兩年后,Brangwynne及其同事在《美國國家科學院院刊》上進一步報道,核仁(一種在細胞核中形成,在核糖體組裝中扮演著重要角色的結(jié)構(gòu))具有類似的流體特性并依賴于相變作用。他們在非洲爪蟾的胚泡細胞中,用顯微注射的針頭將核仁推到一起。在短暫的延遲之后,兩個核仁開始發(fā)生緩慢的融合,并最終形成一個更大的球體(圖2)。隨后他們又將GFP(綠色熒光蛋白)標記的NO145(核仁外圍絲狀網(wǎng)絡的重要組成蛋白)轉(zhuǎn)入胚泡細胞中。在綠色熒光蛋白標記下,可以通過核仁的外圍明顯的綠色熒光信號,觀察到自然情況下發(fā)生的核仁融合(圖3)。

不久之后,研究人員在各種無膜細胞器中都發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象,包括卡哈爾體,核散斑體,應激顆粒,RNA轉(zhuǎn)運顆粒等。

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圖4:真核細胞中的無膜細胞器

圖片來源:Salman F.Banani,Hyun O.Lee,et al.Biomolecular condensates:organizers of cellular biochemistry.Nat Rev Mol Cell Biol.18,285(2017)

與此同時,研究人員也在試圖破譯這些結(jié)構(gòu)快速形成和分解的生物物理學基礎,并已經(jīng)取得了部分進展。例如,2012年,UT西南醫(yī)學中心的生物物理學家Michael Rosen及其同事在《Nature》雜志上描述了多價大分子能夠?qū)崿F(xiàn)迅速的液-液相分離以及微米級流體液滴的快速凝聚。隨后的工作表明,有類似作用的多價大分子主要是具有內(nèi)在無序區(qū)域(IDRs,一種無法折疊形成穩(wěn)定三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域)的蛋白和RNA分子等。

大量證據(jù)證明無膜細胞器與疾病之間存在關(guān)聯(lián)

這一現(xiàn)象與疾病之間的聯(lián)系隨后被逐步發(fā)掘。St. Jude兒童研究醫(yī)院,長期致力于研究神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)學家Paul Taylor于2013年在《Nature》上報道,在hRNPA2B1和hnRNPA1的IDRs保守區(qū)域中發(fā)生的突變與肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)有關(guān)。到2015年,有關(guān)IDRs的研究迅速升溫。那一年,五篇論文互相獨立的證明了IDRs對生物分子凝聚物的相變至關(guān)重要。

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圖5:FUS蛋白在DNA損傷和應急狀態(tài)下的細胞質(zhì)中形成生物分子凝聚物

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圖6:FUS蛋白的突變型發(fā)生異常聚合

圖片來源:Avinash Patel,Hyun O.Lee,et al.A Liquid-to-Solid Phase Transition of the ALS Protein FUS Accelerated by Disease Mutation.Cell.162,1066-1077(2015).

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