科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)無(wú)膜細(xì)胞器和神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性——探秘?zé)o膜細(xì)胞器(上)
在ALS中有關(guān)無(wú)膜細(xì)胞器的研究迅速展開(kāi)。Dewpoint(一家致力于無(wú)膜細(xì)胞器研究的初創(chuàng)醫(yī)藥企業(yè))聯(lián)合創(chuàng)始人Hyman和他的同事們一起在《Cell》上發(fā)文稱(chēng),F(xiàn)US蛋白會(huì)在DNA損傷部位和應(yīng)激狀態(tài)下的細(xì)胞質(zhì)中形成無(wú)膜細(xì)胞器(圖5),并且與ALS相關(guān)的FUS突變會(huì)導(dǎo)致相變異常(圖6)。FUS蛋白在RNA的轉(zhuǎn)錄、剪接和microRNA的加工中發(fā)揮著重要的作用。此前的很多研究都證實(shí)了FUS蛋白與多種神經(jīng)退行性疾病有明確的關(guān)系。而這一發(fā)現(xiàn)則提出了一種FUS蛋白致病的可能原因。
圖7:HnRNPA1野生型和D262V突變型表現(xiàn)出不同的相變情況
圖片來(lái)源:Amandine Molliex,Jamshid Temirov,et al.Phase Separation by Low complexity Domains Promotes Stress Granule Assembly and Drives Pathological Fibrillization.Cell.163,123-133(2015).
Taylor與同事們?cè)诹硪黄l(fā)表于Cell上的文章上表示,hnRNPA1也會(huì)經(jīng)歷液-液相分離,并且該蛋白與ALS相關(guān)的突變也會(huì)影響液-液相分離過(guò)程。研究人員們將野生型hnRNPA1和D262V突變型hnRNPA1混合后可以看到,突變型的hnRNPA1濃縮程度更高,與野生型的相變過(guò)程有明顯區(qū)別(圖7)。從研究結(jié)果上看,ALS相關(guān)的突變會(huì)影響無(wú)膜細(xì)胞器形成的動(dòng)態(tài)過(guò)程,并且似乎會(huì)使部分結(jié)構(gòu)比正常情況下更粘稠。這一情況似乎會(huì)進(jìn)一步引發(fā)作為疾病標(biāo)志的包涵體纖維化。Taylor估計(jì),異常的相變過(guò)程引起了90%以上的ALS病例。
圖8:具有多個(gè)CAG重復(fù)的RNA在細(xì)胞核中聚集成無(wú)膜細(xì)胞器
圖片來(lái)源:Ankur Jain,Ronald D.Vale.RNA phase transitions in repeat expansion disorders.Nature.546,243(2017).
其他神經(jīng)退行性疾病也可能與液-液相變有關(guān)。2017年,Ankur Jain和Ron Vale在《Nature》的一篇文章中提到,一系列由于重復(fù)序列增多而引起的疾病,包括亨廷頓氏舞蹈癥、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥以及ALS等,都可能涉及異常的RNA液滴形成。在這項(xiàng)研究中,研究人員們發(fā)現(xiàn),具有多個(gè)重復(fù)CAG三聯(lián)子(亨廷頓氏舞蹈癥的主要致病原因)的RNA會(huì)在轉(zhuǎn)錄后聚集形成無(wú)膜細(xì)胞器,并且與CAG的重復(fù)次數(shù)呈正相關(guān)。同樣的情況也發(fā)生在具有多個(gè)CCCCGG重復(fù)(ALS的主要致病原因)的RNA上。
圖9:磷酸化的tau441蛋白自發(fā)的聚集形成無(wú)膜細(xì)胞器
圖片來(lái)源:Susanne Wegmann,Bahareh Eftekharzadeh,et al.Tau protein liquid–liquid phase separation can initiate tau aggregation.The EMBO Journal(2018).
在2018年,Taylor及其同事報(bào)道,阿爾茨海默病罪魁禍?zhǔn)字坏目扇苄詔au蛋白也會(huì)形成凝聚物。無(wú)論是外源表達(dá)的tau蛋白還是從病人標(biāo)本中分離出的tau蛋白都會(huì)發(fā)生液-液相分離過(guò)程。這些tau蛋白會(huì)在數(shù)十分鐘內(nèi)形成膠狀凝聚物,并在接下來(lái)的幾天中越聚越大。
圖10:野生型的SPOP與cDAXX表現(xiàn)出明顯的共定位,并凝聚成無(wú)膜細(xì)胞器
圖片來(lái)源:Jill J. Bouchard, Joel H. Otero,et al.Cancer Mutations of the Tumor Suppressor SPOP Disrupt the Formation of Active,Phase-Separated Compartments.Molecular Cell.72,19-36(2018).
無(wú)膜細(xì)胞器似乎與癌癥也有關(guān)系。2016年,馬薩諸塞州綜合醫(yī)院病理學(xué)家Miguel Rivera及其同事發(fā)文稱(chēng),在Ewing肉瘤中,相變機(jī)制可能會(huì)引起并保持原癌基因調(diào)控程序。2018年,圣裘德兒童研究醫(yī)院的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Tanja Mittag發(fā)現(xiàn)抑癌蛋白SPOP在無(wú)膜細(xì)胞器非常活躍。更重要的是,癌癥相關(guān)的SPOP突變會(huì)干擾蛋白的底物共定位,影響蛋白的相分離能力和抑癌能力(圖10)。
Taylor補(bǔ)充說(shuō),由于IDRs在整個(gè)蛋白質(zhì)組中廣泛存在,這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)吸引了全球各地細(xì)胞生物學(xué)家的目光!霸S多科學(xué)家突然意識(shí)到他們一直在研究的蛋白質(zhì)存在生物學(xué)相關(guān)的相變過(guò)程,而他們竟然從未意識(shí)到過(guò)!彼f(shuō)。
針對(duì)于無(wú)膜細(xì)胞器的獨(dú)特性質(zhì),已經(jīng)有醫(yī)藥初創(chuàng)公司開(kāi)始向這個(gè)領(lǐng)域布局,跨國(guó)藥企也在密切的關(guān)注著這一領(lǐng)域的下一步進(jìn)展。無(wú)膜細(xì)胞器究竟將如何為醫(yī)療健康領(lǐng)域賦能?又有什么樣的問(wèn)題困擾著這一初生領(lǐng)域的發(fā)展?我們將在下一篇文章中繼續(xù)解析這一領(lǐng)域的當(dāng)前現(xiàn)狀與未來(lái)發(fā)展,敬請(qǐng)期待。
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