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CDE發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》意見稿,用以評價藥物的有效性和安全性

5月29日,動脈新醫(yī)藥獲悉,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織起草發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮(征求意見稿)》。為鼓勵研究和創(chuàng)制新藥的要求,考慮到藥物臨床研發(fā)過程中,存在臨床試驗不可行或難以實施等情形,利用真實世界證據(jù)用以評價藥物的有效性和安全性成為可能的一種策略和路徑。

2019年4月4日,F(xiàn)DA基于真實世界數(shù)據(jù)(RWD, real world data)批準(zhǔn)了輝瑞的愛博新(Ibrance)一項新適應(yīng)癥:與芳香化酶抑制劑或氟維司群(fulvestrant)聯(lián)合,可用于治療患有HR +、HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的男性患者。

FDA此次批準(zhǔn)主要基于美國電子健康記錄數(shù)據(jù),以及IQVIA保險數(shù)據(jù)庫、腫瘤大數(shù)據(jù)公司Flatiron的乳腺癌數(shù)據(jù)庫、輝瑞全球安全性數(shù)據(jù)庫收錄的Ibrance上市后在真實世界的男性患者的用藥數(shù)據(jù),而非臨床試驗或臨床表現(xiàn)評價。通常來說,F(xiàn)DA對藥物的審批是基于其開放性Ⅲ期臨床試驗,但對病例非常少見且療效相當(dāng)顯著的藥物,也可以單臂試驗作為審評依據(jù),即使是生物類似藥的審批,也需要嚴(yán)格的等效臨床表現(xiàn)評價。這是FDA首次基于真實世界數(shù)據(jù)審批的藥物適應(yīng)癥,。

美國FDA在《21世紀(jì)治愈法案》的推動下,在2017-2018年先后發(fā)布了《使用真實世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》和《真實世界證據(jù)計劃的框架》等文件。

藥物研發(fā)過程中,對于某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病等情形,常規(guī)的臨床試驗可能難以實施,或需高昂的時間成本,或存在倫理問題,因此近年來如何利用真實世界證據(jù)用以評價藥物的有效性和安全性,成為國內(nèi)外藥物研發(fā)中日益關(guān)注的熱點問題。

《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮(征求意見稿)》定位于支持藥物研發(fā),且基于以上背景和現(xiàn)有經(jīng)驗,提出基本考慮,旨在厘清藥物研發(fā)中真實世界研究的相關(guān)定義,明確真實世界證據(jù)在藥物研發(fā)中的地位和適用范圍,探究真實世界證據(jù)的評價原則,以期為工業(yè)界利用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)提供科學(xué)可行的指導(dǎo)意見。

本指南的起草小組基于藥審中心與南方醫(yī)科大學(xué)戰(zhàn)略合作建立的三方學(xué)術(shù)協(xié)調(diào)委員會,由學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)代表共同組成,保證了本指南高效、高質(zhì)量完成。本指南自2018年11月正式啟動,分別于2019年1月12日和3月30日召開研討會,歷時6個月最終形成該征求意見稿,完整內(nèi)容如下:

真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮

一、 引言

1背景與目的

隨機(jī)對照臨床試驗(Randomized Controlled Trial,RCT)被認(rèn)為是評價藥物有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”,并為藥物臨床試驗普遍采用。RCT嚴(yán)格控制試驗入組與排除標(biāo)準(zhǔn)和其它條件,并進(jìn)行隨機(jī)化分組,因此能夠最大限度地減少影響因果推斷的因素,使得研究結(jié)論較為確定,所形成的證據(jù)可靠性也較高。但RCT亦有其局限性:嚴(yán)苛的入排標(biāo)準(zhǔn)可能會使試驗人群對目標(biāo)人群的代表性變差;所采用的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)與臨床實踐用藥不完全一致;有限的樣本量和較短的隨訪時間導(dǎo)致對罕見不良事件探測不足等。這些局限性使得RCT的研究結(jié)論外推于實際臨床應(yīng)用時面臨挑戰(zhàn)。此外,對于某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病,常規(guī)RCT或難以實施,或需高昂的時間成本,或可能引發(fā)倫理問題。因此,在藥物研發(fā)領(lǐng)域如何利用真實世界證據(jù)(Real World Evidence,RWE),或者將其作為RCT的輔助證據(jù),用以評價藥物的有效性和安全性,已成為全球相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注且極具挑戰(zhàn)性的問題。

首先,我們需要從概念上厘清真實世界證據(jù)的定義和內(nèi)涵。

其次,作為真實世界證據(jù)基礎(chǔ)的真實世界數(shù)據(jù)(Real World Data,RWD),其能否、或如何起到充分的支撐作用,涉及諸多亟待商榷的問題,包括數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)質(zhì)量、數(shù)據(jù)共享、數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)建設(shè)等。

其三,監(jiān)管法規(guī)的真空。目前國際上尚無成熟的相關(guān)法規(guī)出臺,在沒有成熟經(jīng)驗的情況下,如何制定適合我國制藥行業(yè)現(xiàn)實的指南需要積極的探索研究和創(chuàng)新。

其四,評價真實世界證據(jù)的方法學(xué)有待規(guī)范。真實世界證據(jù)源于對真實世界數(shù)據(jù)的正確和充分分析,所采用的分析方法主要是因果推斷方法,涉及較復(fù)雜的模型與模型假設(shè)、相應(yīng)的協(xié)變量篩選、混雜因素識別、中間變量及工具變量定義等,這對統(tǒng)計分析人員提出了更高的要求,也對法規(guī)的制定提出了迫切需求。

其五,真實世界證據(jù)的適用范圍有待明確。真實世界證據(jù)的主要作用是與傳統(tǒng)臨床試驗提供的證據(jù)互為補(bǔ)充,綜合形成完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈,提高藥物研發(fā)的科學(xué)性和效率,而非替代之。因此,需要根據(jù)藥物研發(fā)的現(xiàn)實情況明確真實世界證據(jù)的適用范圍,并能夠隨現(xiàn)實情況變化進(jìn)行調(diào)整。

鑒于上述原因,本指南旨在厘清藥物研發(fā)中真實世界研究的相關(guān)定義,明確真實世界證據(jù)在藥物研發(fā)中的地位和適用范圍,探究真實世界證據(jù)的評價原則,以為工業(yè)界利用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)提供科學(xué)可行的指導(dǎo)意見。

2國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)在法規(guī)或指南制定方面的進(jìn)展

2009年2月美國的經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇刺激法案(The American Recovery and Reinvestment Act)對實效比較研究(Comparative Effectiveness Research,CER,見詞匯表)起到了巨大推動作用;贑ER的真實世界環(huán)境的背景,真實世界研究(Real World Research/Study,RWR/RWS)的概念被提出。

美國于2016年12月通過《21世紀(jì)治愈法案》(21st Century Cures Act),旨在鼓勵美國食品藥品監(jiān)督管理局(the Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)開展研究并使用真實世界證據(jù)以支持藥物和其它醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策,加快醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)。在該法案的推動下,2017-2018年FDA先后發(fā)布了《使用真實世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》和《真實世界證據(jù)計劃的框架》。

歐盟藥物管理局(European Medicines Agency,EMA)在2013年發(fā)布了《阿爾茨海默病疾病進(jìn)展和臨床試驗評估的數(shù)據(jù)驅(qū)動模型新方法的意見書》,討論了利用真實世界中觀察性數(shù)據(jù)建立疾病進(jìn)展模型的技術(shù)細(xì)節(jié)。EMA于2014年啟動了適應(yīng)性許可試點項目(Adaptive Licensing Pilot),用以評估利用觀察性研究數(shù)據(jù)輔助決策的可行性。2016年11月發(fā)布了《藥物上市后有效性評價科學(xué)指南》。

日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(PMDA)在人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)層面提出更高效利用真實世界數(shù)據(jù)開展上市后藥物流行病學(xué)研究技術(shù)要求新議題的國際協(xié)調(diào)。

我國系統(tǒng)性開展使用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的工作尚處于起步階段。國家藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在審評實踐中已經(jīng)開始應(yīng)用真實世界證據(jù),例如2018年批準(zhǔn)的擴(kuò)展貝伐珠單抗(Bevacizumab)聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案,采用三項回顧性研究結(jié)果作為真實世界證據(jù)支持最終決策。另一個案例是某藥上市后開展前瞻性、觀察性真實世界研究,以提供更充足的有效性和安全性證據(jù)。

二、 真實世界研究的相關(guān)定義

廣義的真實世界研究既包括以自然人群為對象的研究,也包括以臨床人群為對象的研究;后者所得到的真實世界證據(jù)既可用于支持醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)與監(jiān)管決策,也可用于其它科學(xué)目的。本指南僅限于用于支持醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)與監(jiān)管決策的真實世界研究(見下圖)。

CDE發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》意見稿,用以評價藥物的有效性和安全性

圖1從RWD到支持醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管決策RWE的路徑

我們將真實世界研究定義為:在真實世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)(真實世界數(shù)據(jù)),通過分析,獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價值及潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)(真實世界證據(jù)),其主要研究類型是觀察性研究,也可以是實用臨床試驗。

1真實世界數(shù)據(jù)

(1) 定義

美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案(FD&C Act)第505F(b)條將真實世界數(shù)據(jù)定義為“來源于傳統(tǒng)臨床試驗以外的,關(guān)于藥物使用或潛在獲益、風(fēng)險的數(shù)據(jù)”。FDA在《真實世界證據(jù)方案的框架》和《使用真實世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》中將真實世界數(shù)據(jù)定義為“與患者健康狀況有關(guān)的和/或日常醫(yī)療過程中收集的各種來源的數(shù)據(jù)”。例如,電子健康檔案(Electronic Health Record, EHR)數(shù)據(jù)、電子病例(Electronic Medical Record,EMR)數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)(Medical Claims Data)、產(chǎn)品和疾病登記中心的數(shù)據(jù)、患者報告數(shù)據(jù)(包括居家環(huán)境)、其它健康檢測(如移動設(shè)備)的數(shù)據(jù)等。

我們將真實世界數(shù)據(jù)定義為:與患者使用藥物以及健康狀況有關(guān)的和/或來源于各種日常醫(yī)療過程所收集的數(shù)據(jù)。

(2) 真實世界數(shù)據(jù)的來源

國內(nèi)真實世界數(shù)據(jù)的常見來源包括:

1)衛(wèi)生信息系統(tǒng)(Health Information System,HIS):類似于EMR/HER,包括結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)字段的數(shù)字化患者記錄,如患者的人口學(xué)特征、臨床特征、診斷、治療、實驗室檢查、安全性和臨床結(jié)局等。

2)醫(yī)保系統(tǒng):包含有關(guān)患者基本信息、醫(yī)療服務(wù)利用、處方、結(jié)算、醫(yī)療索賠和計劃保健等結(jié)構(gòu)化字段的數(shù)據(jù)。

3)疾病登記系統(tǒng):特定疾病(通常是慢性。┗颊叩臄(shù)據(jù)庫,通常來源于醫(yī)院的疾病人群隊列登記。

4)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點聯(lián)盟(CASSA):利用醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子數(shù)據(jù)建立藥品及醫(yī)療器械安全性的主動監(jiān)測與評價系統(tǒng)。

5)自然人群隊列數(shù)據(jù)庫:國內(nèi)已經(jīng)建立或正在建立的自然人群隊列和專病隊列數(shù)據(jù)庫,可成為潛在的真實世界數(shù)據(jù)。

6)組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫:采集患者的生理學(xué)、生物學(xué)、健康、行為和可能的環(huán)境相互作用的組學(xué)相關(guān)信息,如藥物基因組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的數(shù)據(jù)庫。

7)死亡登記數(shù)據(jù)庫:由醫(yī)院、疾病預(yù)防控制中心,和戶籍部門聯(lián)合確認(rèn)的死亡登記所形成的數(shù)據(jù)庫。

8)來自移動設(shè)備端的數(shù)據(jù):應(yīng)用移動設(shè)備,如可穿戴設(shè)備,檢測受試者獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)。

9)其他特殊數(shù)據(jù)源:為特殊目的創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫,如國家免疫規(guī)劃數(shù)據(jù)庫等。

(3) 數(shù)據(jù)質(zhì)量評價

真實世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量主要通過其相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評估。

1)相關(guān)性:評估真實世界數(shù)據(jù)是否適合監(jiān)管用途的重要相關(guān)因素包括但不限于:

①是否包含與臨床結(jié)局相關(guān)的重要變量和信息,如藥物使用、患者人口學(xué)和臨床特征、協(xié)變量、結(jié)局變量、隨訪時間、樣本量等;

②臨床結(jié)局定義是否準(zhǔn)確,相應(yīng)的臨床意義是否明確;

③目標(biāo)人群定義是否準(zhǔn)確、具有代表性;

④研究方案和統(tǒng)計分析計劃是否滿足對研究假設(shè)的驗證。

2)可靠性:真實世界數(shù)據(jù)的可靠性主要從數(shù)據(jù)的完整性(Completeness)、準(zhǔn)確性(Accuracy)、質(zhì)量保證(Quality Assurance)和質(zhì)量控制(Quality Control)方面進(jìn)行評價。

①完整性:真實世界數(shù)據(jù)無法避免數(shù)據(jù)缺失問題,但缺失比例應(yīng)該有一定的限度。對于不同研究,數(shù)據(jù)的缺失程度可能會有不同,當(dāng)特定項目的數(shù)據(jù)缺失比例超過一定限度時,會使研究結(jié)論有很大的不確定性,此時,需要慎重考慮該數(shù)據(jù)能否作為支持產(chǎn)生真實世界證據(jù)的數(shù)據(jù)。

②準(zhǔn)確性:數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性極為重要,需要依據(jù)較權(quán)威的參照來源進(jìn)行識別和驗證。例如,血壓的測量需要使用校準(zhǔn)過的血壓計,且測量過程需遵循操作規(guī)范;終點事件是否經(jīng)獨(dú)立的終點事件委員會做出判斷等等。

③質(zhì)量保證:質(zhì)量保證是指預(yù)防、探測和糾正研究過程中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯誤或問題的措施。質(zhì)量保證與監(jiān)管合規(guī)性(Regulatory Compliance)密切相關(guān),應(yīng)貫穿于數(shù)據(jù)管理的每一個環(huán)節(jié),作為最基本的要求,數(shù)據(jù)管理的每一環(huán)節(jié)必須制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(Standard Operation Procedures, SOPs)。

④質(zhì)量控制:數(shù)據(jù)的采集、修改、傳輸、保存和歸檔,以及數(shù)據(jù)的處理、分析和提交等每一個環(huán)節(jié)均需進(jìn)行質(zhì)量控制,以保證真實世界數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。對此有必要制定一個完整、規(guī)范、可靠的數(shù)據(jù)管理流程或方案。

(4) 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)使遞交的資料具有可預(yù)測性和一致性,并具有信息技術(shù)系統(tǒng)或科學(xué)工具可使用的形式。為了使多個來源的真實世界數(shù)據(jù)協(xié)同工作,需將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成通用格式,具有通用表述形式(如術(shù)語、詞匯表、編碼方案等)。

此外,真實世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量是否可以支持藥物研發(fā)需考慮的重要因素還包括(但不限于):數(shù)據(jù)采集是否有明確流程和合格人員;是否使用了共同的定義框架,即數(shù)據(jù)字典;是否遵守采集關(guān)鍵數(shù)據(jù)點的共同時間框架;是否建立與收集真實世界數(shù)據(jù)有關(guān)的研究計劃、協(xié)議和/或分析計劃的時間安排;用于數(shù)據(jù)元素捕獲的技術(shù)方法是否充分,包括各種來源數(shù)據(jù)的集成、藥物使用的數(shù)據(jù)記錄、與索賠數(shù)據(jù)的鏈接等;患者的選擇是否將偏倚最小化以體現(xiàn)真正的目標(biāo)人群;數(shù)據(jù)輸入、傳輸是否具有可用性和及時性;是否有充分和必要的患者保護(hù)措施,如患者隱私保護(hù)和符合監(jiān)管規(guī)定的知情同意。

2 真實世界證據(jù)

真實世界證據(jù)是通過對真實世界數(shù)據(jù)的分析獲得的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品的使用情況和潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)。該定義在概念上不限于通過回顧性觀察研究獲得證據(jù),還允許前瞻性地獲取更廣泛的數(shù)據(jù)以形成證據(jù),特別是包括實用臨床試驗(Pragmatic Clinical Trial, PCT)一類的研究設(shè)計。

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