全球藥物研發(fā)管線趨勢報告:腫瘤管線數(shù)量上升26%,阿爾茲海默病失敗管線達86項
腫瘤、傳染類、神經(jīng)類疾病領域的批準有許多重大突破
腫瘤、傳染類、神經(jīng)類疾病領域的關鍵性進展
2018年在腫瘤領域有很多關鍵進展,尤其是對于急性髓性白血病,這個多年來沒有新療法獲批的領域今年獲批了三個新的靶向療法。EGFR突變和ALK陽性的非小細胞肺癌也都獲得了新療法。larotrectinib在2018年成為了第二個獲批的針對特定基因突變的,而非特定腫瘤部位的“廣譜”抗腫瘤藥物。
在乳腺癌和卵巢癌領域,PARP抑制劑olaparib成為第一個獲批用于治療三陰性乳腺癌的靶向藥物。olaparib還是第一個用于治療BRCA突變卵巢癌的PARP抑制劑。除此之外,alpelisib的Ⅲ期臨床試驗顯示,其針對PIK3CA突變?nèi)橄侔┗颊叩闹委煟尰颊叩臒o進展生存期幾乎翻倍。
2018年,腫瘤領域藥物研發(fā)也遭遇了許多挫折。小細胞肺癌靶向藥物DLL3抗體和針對非小細胞肺癌的PD-L1抑制劑研發(fā)相繼失敗,而針對黑色素瘤的藥物IDO抑制劑,無論是單藥治療還是組合療法都表現(xiàn)不佳。
對于傳染類疾病領域,moxidectin獲批用于治療河盲證,這是20年來該病獲批的首個新療法。已經(jīng)40歲的老藥tafenoquine在美國獲批瘧疾治療的新適應癥。2018年,一種新型的抗流感病毒藥物獲批,一種廣譜流感疫苗也進入了Ⅲ期臨床試驗。
在神經(jīng)類疾病領域,2018年,三種CGRP拮抗劑獲批用于預防急性和慢性偏頭痛,這是十余年來該類藥物的重大突破。第一個大麻類藥物也獲FDA批準,用于一種罕見的癲癇、Dravet綜合征的治療。
在基因治療領域,首個治療遺傳病的基因療法Luxturna獲批,用于治療先天性黑蒙。第一個應用于脊髓性肌萎縮癥的基因療法在FDA進行注冊申報。
過去10年來,阿爾茨海默病失敗管線達86項
阿爾茲海默病的平均研發(fā)周期
到2030年,全球癡呆患者的數(shù)量預計將達8200萬人,其中60%至80%癡呆癥患者可能患有阿爾茨海默病。但目前阿爾茨海默病只批準了5種對癥治療的藥物,尚無預防或者從根源上治療該類疾病的藥物獲得批準。
2008年至2018年,阿爾茨海默病藥物只有一種獲得批準,其余的86個藥物均被終止。而獲批的藥物不過是此前獲批的兩種阿爾茨海默病藥物的組合用藥。
這些阿爾茨海默病管線失敗的原因有許多,比如,人們對該疾病的病因了解不夠、動物模型不夠完善、患者群體招募困難、病難以確診等。
1993年到2018年,阿爾茨海默病管線研發(fā)從申請專利到研發(fā)終止或獲得批準,平均需要大約7年時間,但這個數(shù)據(jù)在2014年到2018年下降到4.5年。這表明越來越多的藥物開發(fā)商對該領域失去信心,在投入大量資源之前及時止步,終止研發(fā)。
2018年,由于輝瑞終止其神經(jīng)類疾病的研發(fā)管線,阿爾茨海默病管線的早期研發(fā)也四度中斷。2017年,大型藥企也重新調(diào)整了不同藥物管線優(yōu)先級順序。例如,阿斯特拉斯和禮來分別終止其Ⅱ期和Ⅰ期的阿爾茨海默病管線。
2018年 ,阿爾茨海默病管線終止研發(fā)有三個藥物被廣為人知,即吡格列酮、維魯貝斯特和azeliragon。
而來到2019年,也有阿爾茲海默病相關藥品停止研發(fā)。2019年1月,羅氏子公司Genentech終止其crenezumab單抗的兩項Ⅲ期臨床試驗。2019年3月,Biogen中止其后期管線aducanumab的研發(fā)。
NASH藥物在研40項,尚無藥物獲批
目前NAFLD/NASH在研管線
非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種復雜的、持續(xù)發(fā)展的疾病。這類疾病的重要標志是肝脂肪蓄積、纖維化,如果不及時治療,最終可能會導致肝功能衰竭或肝癌。目前的流行病學研究表明,美國有將近4200萬人患有NAFLD,大約20%的人患有NASH。
這類疾病最初的表現(xiàn)是NAFLD,具體表現(xiàn)為肝脂肪變性,但沒有肝細胞損傷。隨著疾病進一步發(fā)展,NAFLD將惡化為NASH。
NAFLD或NASH的診斷依賴于影像學檢查、肝活檢等昂貴的檢查,但這些檢查仍有偏差,NAFLD或NASH很難診斷出來。
這類疾病在肥胖或Ⅱ型糖尿病患者的進展更為常見,這類疾病的全球患病人數(shù)持續(xù)攀升。
目前,該類藥物管線的試驗還沒有任何標準化主要終點,也沒有標準化的護理手段。醫(yī)生對該類疾病的治療也只是開出吡格列酮之類的通用藥物。
NASH有9種新藥研發(fā)已經(jīng)進入到后期,這些藥物具有多種作用機制,有望最終上市,滿足
NAFLD/NASH尚未滿足的治療需求。這些新藥主要有三個不同的治療方向:代謝綜合征、纖維化和炎癥。
早期管線主要集中在代謝綜合征的治療領域,而那些后期管線在很大程度上是纖維化和
炎癥的治療。這些研究的結果將決定這些單一機制的在研管線的整體價值。
小分子藥物占神經(jīng)肌肉疾病管線43%
神經(jīng)肌肉疾病不同階段的在研管線
隨著人們對神經(jīng)肌肉疾病的潛在遺傳因素和分子途徑的理解日益加深,越來越多的藥物靶點為人們所發(fā)現(xiàn),過去5年,該領域的研發(fā)活動迅速增加。
截至2018年4月,通過臨床3期,用于神經(jīng)肌肉疾病治療的管線數(shù)量從2013年的接近20個增加到將近200個,增加了5倍。研發(fā)活動主要集中在ALS(肌萎縮側性脊髓側索硬化癥)和DMD(假肥大性肌營養(yǎng)不良)的藥物研究上。
截至2018年4月,神經(jīng)肌肉疾病的管線中有43%是小分子藥物,基因療法和反義寡核苷酸療法加在一起占了近四分之一,為23%。
2016年,F(xiàn)DA批準了第一個反義寡核苷酸藥物eteplirsen (Exondys 51),隨后,F(xiàn)DA批準了第二個反義寡核苷酸藥物,即治療SMA(脊髓性肌肉萎縮癥)的Nusinersen (Spinraza)。
目前ALS的管線主要集中于ALS亞型的靶向治療,其中,基因治療、神經(jīng)保護、調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和氧化應激途徑的藥物研發(fā)是主要研發(fā)方向。
最近批準的ALS藥物是2017年的edaravone (Radicava),該藥物的批準繼上一個ALS藥物批準相隔22年。edaravone是一種小分子藥物,在ALS治療中具有抗氧化活性,研究顯示,該藥物可以適度減緩疾病的進展。
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