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美諾恒康從腫瘤相關(guān)抗原尋找靶點(diǎn),開發(fā)通用治療型mRNA癌癥疫苗

20世紀(jì)60年代初,mRNA首次被發(fā)現(xiàn);70年代,科學(xué)家通過脂質(zhì)體將mRNA遞送到細(xì)胞中;90年代,由于RNA遞送技術(shù)足夠成熟,可以支持基于mRNA的疫苗和癌癥免疫治療的臨床前研究。

此后,mRNA療法開始顯示出預(yù)防和治療廣泛疾。òㄑ巡、心肌梗塞、艾滋病和多種癌癥)的潛力。以Moderna、BioNTech和CurVac為首的多家公司使用mRNA去激發(fā)免疫反應(yīng), 開發(fā)mRNA疫苗, 為疫苗開發(fā)提供了一條獨(dú)特而富有創(chuàng)造性的途徑。mRNA技術(shù)正普遍受到投資者和國(guó)際制藥巨頭的青睞。

太倉美諾恒康生物技術(shù)有限公司(簡(jiǎn)稱“美諾恒康”)成立于2013年,以外包服務(wù)起家。隨著腫瘤疫苗成為生物技術(shù)領(lǐng)域的新晉寵兒,美諾恒康轉(zhuǎn)戰(zhàn)腫瘤疫苗領(lǐng)域,著手研發(fā)mRNA腫瘤疫苗。短短1年多,美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗便完成了概念驗(yàn)證(Proof of Concept)。

在臨床前動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中,美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗在胰腺癌、直腸癌和肝癌等領(lǐng)域取得了良好的腫瘤抑制生長(zhǎng)效果。

厚積薄發(fā) 從外包服務(wù)到自主研發(fā)

1986年,美諾恒康的創(chuàng)始人兼總經(jīng)理吳晨衍從廈門大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)畢業(yè),1992年,他獲得了中科院上海生化所碩士學(xué)位。1993年,吳晨衍前往美國(guó)深造,并于1998年在紐約州立大學(xué)布法羅分校獲得博士學(xué)位。

在哈佛大學(xué)從事博士后研究1年之后,他于1999年加入輝瑞 (Pfizer),分別在美國(guó)加利福尼亞州、密執(zhí)根州和英國(guó)的研發(fā)中心工作達(dá)11年之久。作為輝瑞的資深首席科學(xué)家,吳晨衍博士負(fù)責(zé)新藥研發(fā),非常熟悉新藥開發(fā)流程,在分子克隆、細(xì)胞生物學(xué)、藥物篩選、動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)等方面有著非常豐富的經(jīng)驗(yàn)。

2010年底,吳晨衍博士回國(guó),2年之后,創(chuàng)立了美諾恒康,開展重組蛋白和重組抗體的表達(dá)外包服務(wù)。談及為何從事外包服務(wù),吳晨衍博士說道:“創(chuàng)業(yè)之時(shí),主要考慮到企業(yè)需要有自我造血機(jī)能,提高公司的自我生存能力。此外,進(jìn)行外包服務(wù)的同時(shí)可以建立分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室,組建重組抗體和蛋白哺乳動(dòng)物細(xì)胞高效表達(dá)平臺(tái),培訓(xùn)員工,為將來自主研發(fā)新藥創(chuàng)造條件!

美諾恒康的實(shí)驗(yàn)室面積達(dá)400多平米,可進(jìn)行DNA克隆、DNA提取、細(xì)胞培養(yǎng)、重組蛋白和重組抗體表達(dá)純化等諸多工作。在進(jìn)行外包服務(wù)期間,美諾恒康與不少大客戶開展了廣泛而深入的合作,公司具備了自我造血機(jī)能,實(shí)現(xiàn)了收支平衡。然而,吳晨衍博士一直在思考轉(zhuǎn)型之路:“外包服務(wù)不能體現(xiàn)公司的價(jià)值,我們希望可以通過自主研發(fā)新藥,將公司價(jià)值最大化。”

用mRNA制成的腫瘤疫苗既簡(jiǎn)單又有效,已經(jīng)在臨床研究中取得了很好的效果。2017年7月,《Nature》雜志報(bào)道了mRNA疫苗在臨床上快速治愈黑色素瘤患者的成功案例;2018年,《Nature》將腫瘤疫苗研發(fā)視為“2018年生物醫(yī)學(xué)技術(shù)突破之一”。吳晨衍博士表示:“隨著研究熱點(diǎn)從PD-1抗體轉(zhuǎn)向mRNA腫瘤疫苗,公司轉(zhuǎn)型研發(fā)mRNA腫瘤疫苗是大勢(shì)所趨!

2018年初,美諾恒康停止外包服務(wù),開始集中精力,潛心研發(fā)mRNA腫瘤疫苗。得益于過去5年的積累,美諾恒康的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)已經(jīng)非常完善,員工也積累了十分豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn), 這使得公司的mRNA腫瘤疫苗研發(fā)工作得以快速推進(jìn)。僅僅1年多的時(shí)間,公司就完成了概念驗(yàn)證。

從腫瘤相關(guān)抗原尋找靶點(diǎn) 研發(fā)通用治療型疫苗

mRNA疫苗比傳統(tǒng)疫苗更安全。由于mRNA是在細(xì)胞質(zhì)起作用,不需要運(yùn)送穿越難以逾越的細(xì)胞核膜,因此mRNA疫苗不會(huì)整合進(jìn)入靶細(xì)胞的基因組,也就不存在誘發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

另外,mRNA在體內(nèi)會(huì)經(jīng)歷一個(gè)自然的降解過程,安全性便有了更好的保障。mRNA疫苗可以快速制備。通常生產(chǎn)一種傳統(tǒng)流感疫苗需要至少5到6個(gè)月的時(shí)間,而mRNA疫苗可以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn),在10天內(nèi)就可以生產(chǎn)出所需疫苗。

免疫原性方面,mRNA疫苗能夠誘導(dǎo)B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫應(yīng)答,能引起免疫記憶效果,可以傳遞更多有效抗原,一次表達(dá)多個(gè)抗原,這是傳統(tǒng)疫苗所無法比擬的。

與Moderna和BioNTech開發(fā)的個(gè)性化疫苗不同,美諾恒康是從腫瘤相關(guān)抗原(Tumor Associated Antigen,TAA)尋找靶點(diǎn),開發(fā)通用治療型疫苗。吳晨衍博士指出,個(gè)性化疫苗的制備周期較長(zhǎng),通常需要3到6個(gè)月;個(gè)性化疫苗設(shè)計(jì)出來的Epitope(表位抗原)沒有經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證, 有30%至50%幾率沒有療效;基因突變的發(fā)生頻率在黑色素瘤中比較高,找到黑色素瘤專一的新生抗原可能性較大,然而大多數(shù)癌癥基因突變發(fā)生頻率較低,找到癌癥專一的新生抗原可能性比較。淮送,個(gè)性化疫苗價(jià)格昂貴,這也是它的最大缺點(diǎn)。

吳晨衍博士說:“基于個(gè)性化疫苗的以上缺點(diǎn),美諾恒康決定研發(fā)通用治療型疫苗,為癌癥患者提供性價(jià)比較高的mRNA腫瘤疫苗。”

研發(fā)mRNA腫瘤疫苗的第一步是確定靶點(diǎn)。“選擇腫瘤靶點(diǎn)的時(shí)候,我們盡可能把在多數(shù)癌癥種類中出現(xiàn)頻率高的靶點(diǎn)考慮進(jìn)去,使腫瘤疫苗的治療覆蓋面更廣。”吳晨衍博士指出。

美諾恒康選定了三個(gè)癌癥基因靶點(diǎn),覆蓋了33種癌癥種類中的28種,一旦研發(fā)成功,這種疫苗可以適用多個(gè)癌癥種類,有著良好的市場(chǎng)效益。確定靶點(diǎn)之后,下一步是通過電腦軟件設(shè)計(jì)表位抗原。

最終,美諾恒康根據(jù)每個(gè)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)了9個(gè)表位抗原。經(jīng)過篩選,公司最終選定了16個(gè)表位抗原,分別克隆到2個(gè)載體,進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

在直腸癌動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)P椭校乐Z恒康的mRNA腫瘤疫苗顯示出了非常優(yōu)異的腫瘤抑制效果,能夠讓腫瘤體積徹底歸零。經(jīng)過疫苗處理后,19只老鼠中,有13只老鼠腫瘤體積縮小歸零,占比達(dá)到68%。

腫瘤體積歸零小鼠在第49天左右前腿分別重新接種CT26 和 Gene3-CT26 癌細(xì)胞,在未加任何處理的情況下這些腫瘤歸零小鼠不會(huì)結(jié)瘤,具有很好的抗腫瘤療效,表明有記憶性T細(xì)胞存在。

在第77天重新接種肝癌細(xì)胞H22,在第94天TGI達(dá)到92.2%,表明疫苗具有長(zhǎng)期抗腫瘤免疫保護(hù)效果,針對(duì)肝癌也有很好的療效。

此外,mRNA腫瘤疫苗在胰腺癌動(dòng)物模型中也顯示出腫瘤生長(zhǎng)抑制療效。在第一次實(shí)驗(yàn)中,吳晨衍博士發(fā)現(xiàn):美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗的腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)到了41%,并且沒有明顯的副作用;而陽性化療藥物順鉑的腫瘤生長(zhǎng)抑制率雖達(dá)到55%,但副作用十分明顯。

胰腺癌被稱為“癌癥之王”,目前尚沒有大分子或是小分子藥物被證明能夠有效抑制胰腺癌。美諾恒康正在修改實(shí)驗(yàn)方案,希望使mRNA腫瘤疫苗對(duì)胰腺癌有更好的抑制效果。如果研發(fā)成功,mRNA腫瘤疫苗的價(jià)值將十分可觀。

目前,美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗正在申請(qǐng)中國(guó)專利,以推動(dòng)產(chǎn)品盡快進(jìn)行市場(chǎng)轉(zhuǎn)化。

尋找融資 推進(jìn)下一步研發(fā)

吳晨衍指出:“過去7年,投資機(jī)構(gòu)對(duì)PD-1和PD-L1抗體等研究熱點(diǎn)的投資都得到了不錯(cuò)的回報(bào)。毫無疑問,mRNA腫瘤疫苗是制藥行業(yè)新的投資熱點(diǎn)!泵乐Z恒康正在尋求3000萬元融資,以推進(jìn)下一步的研發(fā)工作。

美諾恒康計(jì)劃將融資所得資金用于新建GMP實(shí)驗(yàn)室,制備mRNA疫苗,并將脂肪納米顆粒(Lipid Nano Particle,LNP)制備工作外包出去(公司正在與專利公司討論專利授權(quán),并與具備大規(guī)模LNP生產(chǎn)能力同時(shí)又有GMP資質(zhì)的歐美公司洽談外包事宜)。公司還計(jì)劃將這筆資金用于開展動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn),以及用大鼠、猴子進(jìn)行安全評(píng)估。

“如果融資順利,美諾恒康將在完成融資后的1至2年內(nèi)完成LNP專利授權(quán)和生產(chǎn)、毒理實(shí)驗(yàn)、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)等臨床申報(bào)前的工作!眳浅垦懿┦空f,“臨床申報(bào)前的相關(guān)工作完成后,美諾恒康計(jì)劃在中國(guó)和美國(guó)同時(shí)提交IND申請(qǐng)”。

吳晨衍博士指出,目前有許多可用的靶點(diǎn)尚未開發(fā)出來,一旦開發(fā)成功,mRNA癌癥疫苗的治療效果將會(huì)更為顯著,更多的癌癥患者可以得到更好的救治!霸谖磥淼2到3年內(nèi),美諾恒康會(huì)選擇新的腫瘤相關(guān)抗原作為靶點(diǎn),擴(kuò)大公司產(chǎn)品研發(fā)管線!

文 | 焦艷麗

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