20世紀(jì)60年代初，mRNA首次被發(fā)現(xiàn)；70年代，科學(xué)家通過脂質(zhì)體將mRNA遞送到細(xì)胞中；90年代，由于RNA遞送技術(shù)足夠成熟，可以支持基于mRNA的疫苗和癌癥免疫治療的臨床前研究。

此后，mRNA療法開始顯示出預(yù)防和治療廣泛疾�。ò�括血友病、心肌梗塞、艾滋病和多種癌癥）的潛力。以Moderna、BioNTech和CurVac為首的多家公司使用mRNA去激發(fā)免疫反應(yīng)， 開發(fā)mRNA疫苗， 為疫苗開發(fā)提供了一條獨(dú)特而富有創(chuàng)造性的途徑。mRNA技術(shù)正普遍受到投資者和國(guó)際制藥巨頭的青睞。

太倉美諾恒康生物技術(shù)有限公司（簡(jiǎn)稱“美諾恒康”）成立于2013年，以外包服務(wù)起家。隨著腫瘤疫苗成為生物技術(shù)領(lǐng)域的新晉寵兒，美諾恒康轉(zhuǎn)戰(zhàn)腫瘤疫苗領(lǐng)域，著手研發(fā)mRNA腫瘤疫苗。短短1年多，美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗便完成了概念驗(yàn)證（Proof of Concept）。

在臨床前動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗在胰腺癌、直腸癌和肝癌等領(lǐng)域取得了良好的腫瘤抑制生長(zhǎng)效果。

厚積薄發(fā) 從外包服務(wù)到自主研發(fā)

1986年，美諾恒康的創(chuàng)始人兼總經(jīng)理吳晨衍從廈門大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)畢業(yè)，1992年，他獲得了中科院上海生化所碩士學(xué)位。1993年，吳晨衍前往美國(guó)深造，并于1998年在紐約州立大學(xué)布法羅分校獲得博士學(xué)位。

在哈佛大學(xué)從事博士后研究1年之后，他于1999年加入輝瑞 （Pfizer），分別在美國(guó)加利福尼亞州、密執(zhí)根州和英國(guó)的研發(fā)中心工作達(dá)11年之久。作為輝瑞的資深首席科學(xué)家，吳晨衍博士負(fù)責(zé)新藥研發(fā)，非常熟悉新藥開發(fā)流程，在分子克隆、細(xì)胞生物學(xué)、藥物篩選、動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)等方面有著非常豐富的經(jīng)驗(yàn)。

2010年底，吳晨衍博士回國(guó)，2年之后，創(chuàng)立了美諾恒康，開展重組蛋白和重組抗體的表達(dá)外包服務(wù)。談及為何從事外包服務(wù)，吳晨衍博士說道：“創(chuàng)業(yè)之時(shí)，主要考慮到企業(yè)需要有自我造血機(jī)能，提高公司的自我生存能力。此外，進(jìn)行外包服務(wù)的同時(shí)可以建立分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，組建重組抗體和蛋白哺乳動(dòng)物細(xì)胞高效表達(dá)平臺(tái)，培訓(xùn)員工，為將來自主研發(fā)新藥創(chuàng)造條件�！�

美諾恒康的實(shí)驗(yàn)室面積達(dá)400多平米，可進(jìn)行DNA克隆、DNA提取、細(xì)胞培養(yǎng)、重組蛋白和重組抗體表達(dá)純化等諸多工作。在進(jìn)行外包服務(wù)期間，美諾恒康與不少大客戶開展了廣泛而深入的合作，公司具備了自我造血機(jī)能，實(shí)現(xiàn)了收支平衡。然而，吳晨衍博士一直在思考轉(zhuǎn)型之路：“外包服務(wù)不能體現(xiàn)公司的價(jià)值，我們希望可以通過自主研發(fā)新藥，將公司價(jià)值最大化。”

用mRNA制成的腫瘤疫苗既簡(jiǎn)單又有效，已經(jīng)在臨床研究中取得了很好的效果。2017年7月，《Nature》雜志報(bào)道了mRNA疫苗在臨床上快速治愈黑色素瘤患者的成功案例；2018年，《Nature》將腫瘤疫苗研發(fā)視為“2018年生物醫(yī)學(xué)技術(shù)突破之一”。吳晨衍博士表示：“隨著研究熱點(diǎn)從PD－1抗體轉(zhuǎn)向mRNA腫瘤疫苗，公司轉(zhuǎn)型研發(fā)mRNA腫瘤疫苗是大勢(shì)所趨�！�

2018年初，美諾恒康停止外包服務(wù)，開始集中精力，潛心研發(fā)mRNA腫瘤疫苗。得益于過去5年的積累，美諾恒康的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)已經(jīng)非常完善，員工也積累了十分豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)， 這使得公司的mRNA腫瘤疫苗研發(fā)工作得以快速推進(jìn)。僅僅1年多的時(shí)間，公司就完成了概念驗(yàn)證。

從腫瘤相關(guān)抗原尋找靶點(diǎn) 研發(fā)通用治療型疫苗

mRNA疫苗比傳統(tǒng)疫苗更安全。由于mRNA是在細(xì)胞質(zhì)起作用，不需要運(yùn)送穿越難以逾越的細(xì)胞核膜，因此mRNA疫苗不會(huì)整合進(jìn)入靶細(xì)胞的基因組，也就不存在誘發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，mRNA在體內(nèi)會(huì)經(jīng)歷一個(gè)自然的降解過程，安全性便有了更好的保障。mRNA疫苗可以快速制備。通常生產(chǎn)一種傳統(tǒng)流感疫苗需要至少5到6個(gè)月的時(shí)間，而mRNA疫苗可以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)，在10天內(nèi)就可以生產(chǎn)出所需疫苗。

免疫原性方面，mRNA疫苗能夠誘導(dǎo)B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫應(yīng)答，能引起免疫記憶效果，可以傳遞更多有效抗原，一次表達(dá)多個(gè)抗原，這是傳統(tǒng)疫苗所無法比擬的。

與Moderna和BioNTech開發(fā)的個(gè)性化疫苗不同，美諾恒康是從腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）尋找靶點(diǎn)，開發(fā)通用治療型疫苗。吳晨衍博士指出，個(gè)性化疫苗的制備周期較長(zhǎng)，通常需要3到6個(gè)月；個(gè)性化疫苗設(shè)計(jì)出來的Epitope（表位抗原）沒有經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證， 有30％至50％幾率沒有療效；基因突變的發(fā)生頻率在黑色素瘤中比較高，找到黑色素瘤專一的新生抗原可能性較大，然而大多數(shù)癌癥基因突變發(fā)生頻率較低，找到癌癥專一的新生抗原可能性比較�。淮送�，個(gè)性化疫苗價(jià)格昂貴，這也是它的最大缺點(diǎn)。

吳晨衍博士說：“基于個(gè)性化疫苗的以上缺點(diǎn)，美諾恒康決定研發(fā)通用治療型疫苗，為癌癥患者提供性價(jià)比較高的mRNA腫瘤疫苗。”

研發(fā)mRNA腫瘤疫苗的第一步是確定靶點(diǎn)。“選擇腫瘤靶點(diǎn)的時(shí)候，我們盡可能把在多數(shù)癌癥種類中出現(xiàn)頻率高的靶點(diǎn)考慮進(jìn)去，使腫瘤疫苗的治療覆蓋面更廣。”吳晨衍博士指出。

美諾恒康選定了三個(gè)癌癥基因靶點(diǎn)，覆蓋了33種癌癥種類中的28種，一旦研發(fā)成功，這種疫苗可以適用多個(gè)癌癥種類，有著良好的市場(chǎng)效益。確定靶點(diǎn)之后，下一步是通過電腦軟件設(shè)計(jì)表位抗原。

最終，美諾恒康根據(jù)每個(gè)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)了9個(gè)表位抗原。經(jīng)過篩選，公司最終選定了16個(gè)表位抗原，分別克隆到2個(gè)載體，進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

在直腸癌動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校�美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗顯示出了非常優(yōu)異的腫瘤抑制效果，能夠讓腫瘤體積徹底歸零。經(jīng)過疫苗處理后，19只老鼠中，有13只老鼠腫瘤體積縮小歸零，占比達(dá)到68％。

腫瘤體積歸零小鼠在第49天左右前腿分別重新接種CT26 和 Gene3－CT26 癌細(xì)胞，在未加任何處理的情況下這些腫瘤歸零小鼠不會(huì)結(jié)瘤，具有很好的抗腫瘤療效，表明有記憶性T細(xì)胞存在。

在第77天重新接種肝癌細(xì)胞H22，在第94天TGI達(dá)到92．2％，表明疫苗具有長(zhǎng)期抗腫瘤免疫保護(hù)效果，針對(duì)肝癌也有很好的療效。

此外，mRNA腫瘤疫苗在胰腺癌動(dòng)物模型中也顯示出腫瘤生長(zhǎng)抑制療效。在第一次實(shí)驗(yàn)中，吳晨衍博士發(fā)現(xiàn)：美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗的腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)到了41％，并且沒有明顯的副作用；而陽性化療藥物順鉑的腫瘤生長(zhǎng)抑制率雖達(dá)到55％，但副作用十分明顯。

胰腺癌被稱為“癌癥之王”，目前尚沒有大分子或是小分子藥物被證明能夠有效抑制胰腺癌。美諾恒康正在修改實(shí)驗(yàn)方案，希望使mRNA腫瘤疫苗對(duì)胰腺癌有更好的抑制效果。如果研發(fā)成功，mRNA腫瘤疫苗的價(jià)值將十分可觀。

目前，美諾恒康的mRNA腫瘤疫苗正在申請(qǐng)中國(guó)專利，以推動(dòng)產(chǎn)品盡快進(jìn)行市場(chǎng)轉(zhuǎn)化。

尋找融資 推進(jìn)下一步研發(fā)

吳晨衍指出：“過去7年，投資機(jī)構(gòu)對(duì)PD－1和PD－L1抗體等研究熱點(diǎn)的投資都得到了不錯(cuò)的回報(bào)。毫無疑問，mRNA腫瘤疫苗是制藥行業(yè)新的投資熱點(diǎn)�！泵乐Z恒康正在尋求3000萬元融資，以推進(jìn)下一步的研發(fā)工作。

美諾恒康計(jì)劃將融資所得資金用于新建GMP實(shí)驗(yàn)室，制備mRNA疫苗，并將脂肪納米顆粒（Lipid Nano Particle，LNP）制備工作外包出去（公司正在與專利公司討論專利授權(quán)，并與具備大規(guī)模LNP生產(chǎn)能力同時(shí)又有GMP資質(zhì)的歐美公司洽談外包事宜）。公司還計(jì)劃將這筆資金用于開展動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，以及用大鼠、猴子進(jìn)行安全評(píng)估。

“如果融資順利，美諾恒康將在完成融資后的1至2年內(nèi)完成LNP專利授權(quán)和生產(chǎn)、毒理實(shí)驗(yàn)、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)等臨床申報(bào)前的工作�！眳浅垦懿┦空f，“臨床申報(bào)前的相關(guān)工作完成后，美諾恒康計(jì)劃在中國(guó)和美國(guó)同時(shí)提交IND申請(qǐng)”。

吳晨衍博士指出，目前有許多可用的靶點(diǎn)尚未開發(fā)出來，一旦開發(fā)成功，mRNA癌癥疫苗的治療效果將會(huì)更為顯著，更多的癌癥患者可以得到更好的救治�！霸谖磥淼�2到3年內(nèi)，美諾恒康會(huì)選擇新的腫瘤相關(guān)抗原作為靶點(diǎn)，擴(kuò)大公司產(chǎn)品研發(fā)管線�！�

文 ｜ 焦艷麗

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