7月1日，Carmine Therapeutics （博泌生物）宣布與武田簽署一項研究合作協(xié)議，利用Carmine Therapeutics的REGENT 技術(shù)（基于紅細(xì)胞外囊泡）發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)推廣治療兩種罕見病的變革性非病毒基因療法。

根據(jù)協(xié)議條款，Carmine Therapeutics將獲得預(yù)付款，作為研究資金支持，并可獲得總額超過9億美元的分期付款以及分級版稅。完成臨床前驗證研究后，武田可優(yōu)先選擇獲得項目授權(quán)，并將負(fù)責(zé)臨床開發(fā)和商業(yè)推廣。此外，武田還提供了500萬美元的可轉(zhuǎn)換貸款，支持Carmine Therapeutics新的REGENT平臺的開發(fā)。

2019年才剛成立的Carmine Therapeutics是一家美國模式的初創(chuàng)企業(yè)。雖然成立時間不長，但其主創(chuàng)團(tuán)隊在核心技術(shù)上已經(jīng)進(jìn)行了多年的探索。

效仿國外成熟模式進(jìn)行科研轉(zhuǎn)化

Carmine的核心技術(shù)創(chuàng)始人主要有兩位，史家海博士和黎月明博士夫婦。

2010年史家海在Harvey Lodish實驗室求學(xué)期間，就已經(jīng)開始從事紅細(xì)胞相關(guān)的研究。他開發(fā)合成紅細(xì)胞作為體內(nèi)蛋白質(zhì)藥物載體。這項研究成果實現(xiàn)合成紅細(xì)胞療法從0到1的突破，也成為了Harvey Lodish后來創(chuàng)立Rubius Therapeutics的根基之一。

Rubius是一家聚焦于合成紅細(xì)胞療法的生物醫(yī)藥企業(yè)，成立于2013年，在上市前完成了總計2.45億美元的三輪融資，投資方Flagship Pioneering在Rubius的發(fā)展運營方面給予了充分的扶持。最終，Rubius也在2018年7月登陸納斯達(dá)克，成功上市，市值近20億美元。

“Rubius從融資到最終上市，F(xiàn)lagship Pioneering對其在融資到企業(yè)管理上全方位的幫助，在其中起到了關(guān)鍵性的作用。因此我們在成功開發(fā)合成紅細(xì)胞外囊泡為體內(nèi)核酸藥物載體，再次實現(xiàn)從0到1的突破后，就開始在全世界尋找類似的資本合作。我們期待復(fù)制Rubius成功的模式�！笔芳液Ｕf。

在史家海尋找投資者的同時，Esco Ventures（藝斯高創(chuàng)投科技）的創(chuàng)始管理合伙人林向（XQ Lin）也剛好在尋找項目。藝斯高創(chuàng)投科技就是參照美國市場成熟的商業(yè)模式，推動亞太地區(qū)的科研轉(zhuǎn)化。

“在過去幾年分析的幾百個項目里，我們看到了來自香港城市大學(xué)史家海研究團(tuán)隊的紅細(xì)胞外囊泡技術(shù)有可能打造成為世界非常領(lǐng)先的藥物輸送平臺，這也是為什么我們將其落地美國波士頓劍橋MIT商業(yè)化的原因之一。”林向前說。

林向前2009年畢業(yè)于美國沃頓商學(xué)院，2011年2月出任新加坡Esco集團(tuán)總裁兼執(zhí)行官，2014年主導(dǎo)組建了Esco Ventures并兼任執(zhí)行合伙人，開始將自己積累的投資運營經(jīng)驗應(yīng)用于Esco集團(tuán)的發(fā)展中。2018年，Esco Ventures進(jìn)一步聚焦自己的投資方向，設(shè)立Esco Ventures X，重點關(guān)注亞洲高發(fā)性疾病和美國罕見病，效仿海外創(chuàng)新藥領(lǐng)域的研學(xué)產(chǎn)投模式，通過對高新技術(shù)回報收益率的評估判斷來尋找最具有前景的技術(shù)發(fā)明人，后通過資本運作促進(jìn)該技術(shù)的商業(yè)轉(zhuǎn)化。

因此史家海和林向前一拍即合，Carmine成為了Esco Ventures深度孵化的重點項目之一。林向前出任Carmine的創(chuàng)始CEO，為企業(yè)的早期發(fā)展掌舵。

剛一成立，Carmine就獲得了由Esco Ventures領(lǐng)投，聯(lián)想之星跟投的340萬美元種子輪融資。本次又與武田制藥達(dá)成高達(dá)9億美元的合作協(xié)議，還收獲500萬美元投資，Carmine在短短一年半中的發(fā)展也確實沒讓Esco Ventures失望。

突破性的RBCEVs載體

Carmine的核心技術(shù)聚焦于以RBCEV（紅細(xì)胞外囊泡）為載體的遞送技術(shù)。

目前在核酸藥物領(lǐng)域中常用的遞送載體，主要是AAV（腺相關(guān)病毒）和LNPs（脂質(zhì)體納米顆粒），還包括少量企業(yè)使用LV（慢病毒載體）、外泌體等作為遞送載體。

AAV最初因為其免疫原性低，而且送入目標(biāo)細(xì)胞中的DNA片段不會被整合到染色體上，而被認(rèn)為是有開發(fā)價值的藥物載體。但是隨著研究發(fā)展的不斷深入，更多在應(yīng)用層面上的問題開始浮現(xiàn)。比如單鏈AAV的包裝容量只有不超過5kb，雙鏈更短；而且同種AAV在使用過一次后，機體會產(chǎn)生強烈的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致第二次注射同類藥物后，會直接被免疫系統(tǒng)清除，無法起效。這些都制約了當(dāng)下AAV載體藥物的發(fā)展。

LNPs是目前核酸藥物中應(yīng)用最廣的遞送載體類型，2018年美國FDA批準(zhǔn)的首款RNAi藥物Onpattro用的就是LNPs載體。LNPs的安全性較高，載體容量和遞送效率都可以滿足目前藥物對于藥物載體的需求。但是目前LNPs的器官選擇性還比較有限。主要的遞送區(qū)域集中在肝臟，對其他組織和器官的遞送效率相對要低一些。

Carmine選擇的RBCEV幾乎解決了目前所有應(yīng)用于藥物遞送的載體遇到的問題。

從容量上看，RBCEV可以裝載多達(dá)11kb的DNA片段，足夠應(yīng)對大多數(shù)應(yīng)用場景。并且在Carmine進(jìn)行的相關(guān)實驗中，長達(dá)34．2kb的片段也可以實現(xiàn)遞送，只是效率略低；除了DNA片段之外，mRNA、反義寡核苷酸、siRNA等其他核酸類型，都可以被順利裝載到RBCEVs中；紅細(xì)胞自身沒有細(xì)胞核和線粒體的特點，也保證了其分泌的RBCEVs中，本身含有的核酸量極少，形成天然的空白核酸運載載體。

與LNPs有限的器官選擇性相比，RBCEVs可以遞送到多種不同的器官組織，小鼠實驗中，肺、肝臟、腎臟、骨組織、免疫細(xì)胞等遞送效果都很明顯。

而且Carmine用于生產(chǎn)RBCEVs的原材料主要是O型血捐獻(xiàn)者的血液。這意味著原料量大易得，并且成本可控。

Carmine已經(jīng)以RBCEVs為藥物載體，構(gòu)建了自己的REGENTTM技術(shù)平臺�；�于RBCEVs的特點，REGENT平臺也有自己的四大優(yōu)勢，安全有效、成本可控、預(yù)先制備和多器官靶向性。

在實際的使用過程中，Carmine會從先從O型血捐獻(xiàn)者的血液中分離紅細(xì)胞，在體外誘導(dǎo)使其分泌RBCEVs，然后經(jīng)過純化得到高純度的RBCEVs。需要運載的DNA、miRNA等經(jīng)過Carmine專利的轉(zhuǎn)染方法被裝載到RBCEVs中，最終注射給患者，實現(xiàn)疾病治療。

先期的小鼠實驗已經(jīng)證實，使用RBCEVs進(jìn)行DNA、miRNA、mRNA，甚至CRISPR－CAS9系統(tǒng)的遞送，都可以實現(xiàn)較高的遞送效率，并且遞送進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的元件可以正常起效，對其下游靶基因，或目標(biāo)片段行使自己的功能。

從罕見病入手構(gòu)建產(chǎn)品管線

Carmine目前將自己的公司總部落地在美國波士頓，團(tuán)隊規(guī)模十幾人，預(yù)計會在2020年增加到二十幾人。雖然項目還在比較早期，但是Carmine已經(jīng)開始在波士頓安排了一些資源，開始進(jìn)行CMC方面的布局。

下一步的管線方向上，Carmine主要會聚焦于罕見病藥物的研發(fā)。這一選擇主要是因為Carmine目前主要考慮在美國推進(jìn)產(chǎn)品進(jìn)程，而美國罕見病藥物的審批流程能讓Carmine的產(chǎn)品更快的走上臨床。

“也有人建議過我們，可以考慮在中國開展研究者發(fā)起的臨床試驗為早期研發(fā)提供依據(jù)。但是我們目前的路線考慮，可能更多的聚焦于我們自己的發(fā)展，先做出好的產(chǎn)品。后續(xù)根據(jù)我們產(chǎn)品研發(fā)的情況，再制定具體的臨床研發(fā)計劃�！绷窒蚯罢f。

對于目前多款上市的罕見病藥物賣出天價，林向前也表達(dá)了自己的看法：“相比較基于病毒載體技術(shù)的基因療法，Carmine的技術(shù)平臺可以獲得更好的成本控制�！�

作為世界排名前二十的制藥企業(yè)，武田制藥多年以來一直關(guān)注罕見病領(lǐng)域，旗下有治療克羅恩病的維多珠單抗、治療多發(fā)性骨髓瘤的萬珂等多款罕見病領(lǐng)域的重磅藥物。收購另一家知名罕見病藥企巨頭夏爾之后，武田制藥在罕見病治療領(lǐng)域成為頗有建樹的國際藥企巨頭，愿意花重金與位于美國波士頓劍橋的Carmine合作，足見其對于Carmine技術(shù)水平的認(rèn)可。并且武田制藥本次的合作只是Carmine發(fā)展的一個開端。還有多家藥企正在與Carmine溝通，希望能與Carmine達(dá)成合作。

武田罕見病藥物發(fā)現(xiàn)部門主管Madhu Natarajan表示：“武田正在拓展基因療法組合，建立創(chuàng)新合作伙伴（如Carmine）網(wǎng)絡(luò)，這些合作伙伴正在尋求非病毒載體方法，可以超越如今的技術(shù)。開發(fā)REGENT？平臺等替代基因療法提供載體（可解決腺相關(guān)病毒基因療法的挑戰(zhàn)）對于有一天為罕見病提供新一代療法至關(guān)重要�！�

能順利開展與藥企巨頭之間的商業(yè)合作，林向前和Esco Ventures團(tuán)隊對于Carmine的運營和商業(yè)設(shè)計功不可沒。

Esco Ventures參考已驗證的商業(yè)模式并建立綜合技術(shù)判斷力、商業(yè)價值評估能力和運作人才團(tuán)隊。建立Esco Ventures founding、lab centers和Morphosis計劃對創(chuàng)新項目和科學(xué)設(shè)想進(jìn)行早期驗證和發(fā)現(xiàn)，同時組建具備非常強的科學(xué)背景的團(tuán)隊，通過全面的投資元素分析（包括技術(shù)方案、市場前景、團(tuán)隊背景、IP保護(hù)、平臺增值等方面），按照體系化投資流程（市場未滿足需求為導(dǎo)向的平臺技術(shù)判斷、新初創(chuàng)公司天使輪百分百投入、外部職業(yè)經(jīng)理人招募搭建新公司國際化商業(yè)運作團(tuán)隊）實現(xiàn)創(chuàng)新平臺技術(shù)在行業(yè)資本助力下快速落地與發(fā)展。

林向前表示：“Carmine Therapeutics項目已階段性驗證了Esco Ventures創(chuàng)投孵化亞洲領(lǐng)先模式的成功，進(jìn)一步將會有更多創(chuàng)新前沿技術(shù)參照商業(yè)孵化，也證明了我們的團(tuán)隊有能力引領(lǐng)亞洲生物醫(yī)藥創(chuàng)投孵化新高度�！�

“能在18個月的時間內(nèi)做出現(xiàn)在的成績，對我們來說是個非常好的開始。我們也希望能夠在未來幾年中實現(xiàn)更迅速的發(fā)展，從而證明我們不但能在亞洲獨立作出從0到1的科研突破，還能實現(xiàn)高端科研發(fā)現(xiàn)的科研轉(zhuǎn)化過程，而且能夠把它推向市場。”史家海說。

作者：郝翰