在靶向藥物的臨床開發(fā)中，找到與疾病發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)的生物大分子（靶點(diǎn)），并研發(fā)出能夠阻斷該生物大分子作用的藥物，最終治愈疾病，這是開發(fā)靶向藥的底層邏輯。由于疾病是機(jī)體出現(xiàn)的異常狀態(tài)，找到致病靶點(diǎn)并非難事，但針對這些靶點(diǎn)大分子開發(fā)出對應(yīng)的分子藥物才是創(chuàng)新藥研發(fā)的壁壘所在。

實(shí)際上只有極小部分的“易成藥”靶點(diǎn)能夠被分子藥物干預(yù)，剩下約80％的是“不可成藥（undruggable）”的靶點(diǎn)。由此，一些“易成藥”的靶點(diǎn)已經(jīng)成為制藥企業(yè)爭奪的紅海，同賽道企業(yè)陸續(xù)推出“me better”或“best in class”的新藥，前仆后繼的進(jìn)入臨床，可以預(yù)見這些藥物上市后的競爭將十分激烈。

為什么如此之多的靶點(diǎn)難以靶向成藥？原因是多方面的，如：靶點(diǎn)缺乏能夠直接參與蛋白功能調(diào)節(jié)的結(jié)合腔、難以開發(fā)出與靶點(diǎn)具有強(qiáng)親和力的分子等等。因此，如果有幸開發(fā)出針對這些難成藥靶點(diǎn)的新藥，在造福廣大患者的同時，更會推動新藥研究技術(shù)的發(fā)展。

動脈網(wǎng)于近期接觸到這樣一家專門針對難成藥靶點(diǎn)進(jìn)行靶向藥物開發(fā)的生物技術(shù)企業(yè)——上海美志醫(yī)藥科技有限公司（簡稱：美志醫(yī)藥），公司旨在運(yùn)用革命性靶蛋白降解技術(shù)，針對傳統(tǒng)難成藥及不可成藥靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)。

PROTAC策略：徹底摧毀致病蛋白

源于對新藥開發(fā)的巨大興趣，美志醫(yī)藥創(chuàng)始人舒永志時刻關(guān)注著國內(nèi)外小分子藥物研發(fā)的前沿技術(shù)。2015年，他開始關(guān)注并調(diào)研PROTAC技術(shù)，預(yù)判其在未來將有巨大的發(fā)展空間。而屆時，中國還沒有一家專門從事PROTAC技術(shù)研發(fā)的企業(yè)。

舒永志是復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)藥博士，曾在上海醫(yī)藥工業(yè)研究院從事多年小分子抗腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)，在國內(nèi)較早從事PROTAC新藥開發(fā)。2017年，PROTAC技術(shù)從科研向臨床過渡，國外開始有藥企嘗試應(yīng)用該技術(shù)到新藥研發(fā)領(lǐng)域。舒博士覺得時機(jī)到了，因此聯(lián)合知名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的數(shù)位專家成立了美志醫(yī)藥，率先在國內(nèi)開啟了PROTAC創(chuàng)新藥研發(fā)之路。目前，美志醫(yī)藥擁有數(shù)條研發(fā)管線，10多項(xiàng)PROTAC技術(shù)專利和7項(xiàng)PCT專利。

那么PROTAC技術(shù)到底是什么？

談?wù)揚(yáng)ROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）即蛋白降解靶向嵌合體技術(shù)，首先不得不提及另一個名詞——泛素（Ubiquitin，Ub）。以色列科學(xué)家 Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學(xué)家Irwin Rose共同發(fā)現(xiàn)了泛素調(diào)節(jié)的蛋白降解過程，并因此獲得了2004年的諾貝爾化學(xué)獎。

泛素是維持蛋白平衡的一種關(guān)鍵因子，被它鏈接上的蛋白質(zhì)將會被運(yùn)送到蛋白酶體中進(jìn)行降解。PROTAC技術(shù)便是利用了細(xì)胞內(nèi)的泛素－蛋白酶體系統(tǒng)（UPS），定向清除細(xì)胞中變性、變異或者致癌的蛋白，是一種新型的靶向治療方法。

PROTAC分子由三部分組成：靶向目標(biāo)蛋白的Binder、招募蛋白降解體系Binder，以及中間連接的Linker，這可以形象地理解成一種雙功能小分子。

PROTAC分子示意圖

當(dāng)PROTAC藥物分子進(jìn)入細(xì)胞后，兩端分別靶向目標(biāo)蛋白和E3泛素連接酶，形成一個“三元復(fù)合體”；復(fù)合體形成后，PROTAC一端連接的E3連接酶將介導(dǎo)泛素結(jié)合酶E2對目標(biāo)蛋白進(jìn)行泛素化處理，被多聚泛素化處理的目標(biāo)蛋白會被蛋白酶體識別并降解，最終實(shí)現(xiàn)摧毀致病蛋白的目的。

在此過程中，靶蛋白配體不需要長時間占據(jù)結(jié)合位點(diǎn)，并且PROTAC在細(xì)胞內(nèi)還可多次循環(huán)，發(fā)揮類似“生物催化劑”的作用。

PROTAC分子作用示意圖

也正是基于PROTAC分子這樣特殊的作用機(jī)理，讓其能夠解決現(xiàn)有抗癌靶向藥物的諸多痛點(diǎn)。

其一，PROTAC藥物可解決腫瘤藥物耐藥性問題：藥物產(chǎn)生耐藥的主要原因是靶蛋白突變導(dǎo)致傳統(tǒng)抑制劑與靶點(diǎn)之間的親和力降低，無法有效抑制該靶點(diǎn)的功能，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物耐受。與之不同，PROTAC藥物是依賴催化特性將蛋白降解，無須高結(jié)合力即可高效降解靶蛋白，有望解決小分子抑制劑類藥物的耐藥問題。

其二，PROTAC藥物可攻克不可成藥及難成藥靶點(diǎn)壁壘：目前約有80％靶點(diǎn)仍為“不可成藥”或“難以成藥”靶點(diǎn)，傳統(tǒng)小分子藥物難以解決這一痛點(diǎn)。PROTAC藥物的催化特性跳過了藥物親和力橋梁，直接與目標(biāo)蛋白作用，高效降解蛋白，可解決不可成藥及難成藥靶點(diǎn)藥物開發(fā)問題。

美志的進(jìn)展：搭建First in class抗腫瘤管線

舒博士向動脈網(wǎng)介紹，從2017年公司成立至今，作為國內(nèi)第一批從事PROTAC技術(shù)研發(fā)的公司，美志醫(yī)藥基于PROTAC技術(shù)建立了自己的新藥研發(fā)平臺，并且已經(jīng)完成了數(shù)條核心管線的布局，覆蓋了血液瘤、前列腺癌、乳腺癌等數(shù)個領(lǐng)域。其中針對血液瘤的候選藥物MZ－001具有顯著體內(nèi)外藥效和良好的成藥性，目前正在進(jìn)行臨床前研究，將在2021年底前完成IND申報。

在融資方面，美志醫(yī)藥在2019年獲得閔行區(qū)創(chuàng)新引導(dǎo)基金“澤阜”基金的天使輪投資，公司的新一輪融資也正在進(jìn)行中，融資所得計劃用于公司核心管線的IND申報。