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又一例資本市場(chǎng)犒賞核心技術(shù)的案例發(fā)生在了大洋彼岸。

北京時(shí)間12月14日－15日兩個(gè)交易日內(nèi)，一家名不見(jiàn)經(jīng)傳的美國(guó)醫(yī)藥上市公司，股價(jià)累計(jì)暴漲122％。

這家公司名叫Arvinas（NASDAQ：ARVN）。點(diǎn)燃其股價(jià)一夜翻倍的火捻子，是一項(xiàng)更為中國(guó)投資者陌生的小分子靶向藥物技術(shù)：PROTAC。

什么是PROTAC技術(shù)？它有著怎樣的發(fā)展歷程？Arvinas是何方神圣？其中又蘊(yùn)含怎樣的投資機(jī)遇？

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下一代抗腫瘤明星

在講解深?yuàn)W的學(xué)術(shù)性語(yǔ)言之前，我們先通過(guò)一些案例來(lái)了解PROTAC的作用機(jī)制。就以中國(guó)女性發(fā)病率最高的癌癥——乳腺癌為例。

乳腺癌，是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，99％發(fā)生在女性。根據(jù)臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，乳腺癌的發(fā)生，與雌激素、遺傳、放射性等密切相關(guān)。

同時(shí)，乳腺癌也被戲稱(chēng)為“女人甜蜜的煩擾”。因?yàn)榇罅垦芯繑?shù)據(jù)表明，大胸的女孩更容易患乳腺癌。原因在于，大胸的女孩不愿意運(yùn)動(dòng)。根據(jù)英國(guó)科研團(tuán)隊(duì)調(diào)查，46％少女表示自己的胸部是運(yùn)動(dòng)的攔路虎，尤其大胸女孩（63％）不愿意參與鍛煉。其中，超過(guò)50％的人從未戴過(guò)運(yùn)動(dòng)胸罩。

另一方面，根據(jù)英國(guó)動(dòng)物學(xué)雜志資料顯示，“可能的原因是擁有大胸的女性雌激素水平更高，而正常乳腺細(xì)胞的癌變恰恰就是在雌激素不斷刺激下一步一步慢慢發(fā)展的。并且過(guò)高的雌激素還可能抑制免疫系統(tǒng)，從而使免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別癌變細(xì)胞。”

作為腫瘤疾病，乳腺癌的治療也有手術(shù)、放療、化療、靶向治療等手段。其中，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，靶向治療占了舉足輕重的地位。

在眾多治療乳腺癌的靶向藥中，羅氏制藥的曲妥珠單抗（商品名：赫賽�。┖洼x瑞的哌柏西利（商品名：愛(ài)博新）都是全球知名藥物，被稱(chēng)為“乳腺癌殺手”。

所謂靶向治療，是一種針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)的治療方式。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是有什么樣的靶點(diǎn)，就有什么樣的靶點(diǎn)藥物。

圖1：乳腺癌分子亞型的定義和治療推薦（2011年 St．Gallen共識(shí)）來(lái)源：頭豹研究院

比如，乳腺癌患者中存在大量的HER2陽(yáng)性基因突變，那么對(duì)應(yīng)的就存在以HER2為靶點(diǎn)的治療藥物。而曲妥珠單抗就是一種抑制HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的HER2單克隆抗體，可用于治療HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者。

除了HER2受體陰性以外，激素受體（HR）陽(yáng)性也是乳腺癌最常見(jiàn)的類(lèi)型。比如，哌柏西利就是一種CDK4／6抑制劑，是用于治療晚期HR＋／HER2－乳腺癌的一線藥物。

目前，國(guó)內(nèi)在研ADC藥物（antibody－drug conjugate，抗體藥物偶聯(lián)物）中多以HER－2靶點(diǎn)為主。從研發(fā)進(jìn)度看，截至2020年8月底，東曜藥業(yè)（HK：01875）的抗HER－2 ADC藥物已處于臨床Ⅲ期，并完成首例患者給藥，具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)。其次，百奧泰（SH：688177）也處于Ⅲ期階段。

另外，還有榮昌生物（HK：09995）、上海醫(yī)藥／復(fù)旦張江、海正藥業(yè)（SH：600267）、恒瑞醫(yī)藥（SH：600276）等也已進(jìn)入臨床階段。

圖2：抗HER－2ADC藥物國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局 來(lái)源：公司招股書(shū)，第一上海

從作用機(jī)制看，前面提到的曲妥珠單抗和哌柏西利，分別是通過(guò)抑制HER2蛋白或者抑制CDK4、CDK6蛋白，也就是抑制腫瘤生長(zhǎng)達(dá)到治療的效果，屬于抑制蛋白范疇。

本文的“主角”P(pán)ROTAC技術(shù)，則是屬于降解蛋白范疇。

有統(tǒng)計(jì)顯示，大約75％的乳腺癌是雌激素受體（ER）陽(yáng)性，目前也有對(duì)應(yīng)藥物，例如新型的雌激素受體拮抗劑——氟維司群（商品名：芙仕得），能夠顯著延長(zhǎng)雌激素受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者的無(wú)惡化生存期。

但不同的是，Arvinas公司正在進(jìn)行一項(xiàng)治療乳腺癌雌激素受體（ER）降解的臨床試驗(yàn)，所運(yùn)用的技術(shù)正是PROTAC。

Arvinas公司，由PROTAC技術(shù)的主要發(fā)明人耶魯大學(xué)Craig Crews教授成立于2013年。公司一直專(zhuān)注蛋白降解PROTAC技術(shù)，目前有ARV－110和ARV－471兩個(gè)重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目。

其中，ARV－471作為靶向雌激素受體（ER）的蛋白質(zhì)降解劑，能夠治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽(yáng)性／ HER2陰性乳腺癌。而ARV－110則用于治療前列腺癌的雄激素受體（AR）的降解。

據(jù)公司介紹，PROTAC蛋白降解劑利用人體的天然蛋白回收系統(tǒng)來(lái)降解導(dǎo)致疾病的蛋白，能夠募集E3連接酶來(lái)為靶標(biāo)蛋白裝上泛素的標(biāo)簽，這會(huì)引導(dǎo)這些蛋白被蛋白酶體降解。在靶標(biāo)蛋白被降解之后，PROTAC蛋白降解劑會(huì)被釋放并且可以重新被用于降解其它靶標(biāo)蛋白。