說(shuō)到這里，我們可以引出定義：

PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）是一種雙功能小分子化合物，該小分子化合物類(lèi)似一個(gè)蹺蹺板，一端是結(jié)合靶蛋白的配體，另一端是結(jié)合E3泛素連接酶的配體，配體之間通過(guò)一個(gè)linker連接，形成一個(gè)復(fù)合物，拉近靶蛋白與E3連接酶從而促進(jìn)靶蛋白的泛素化，使其進(jìn)入泛素－蛋白酶體降解途徑，達(dá)到降解靶蛋白的目的。

圖3：PROTAC的作用機(jī)制

通俗地說(shuō)，PROTAC技術(shù)就是利用細(xì)胞“清潔工”（泛素－蛋白酶體系統(tǒng)）來(lái)清理細(xì)胞中無(wú)用或者有害的蛋白，通過(guò)激活這個(gè)清潔器從而特異性的掃除致癌蛋白。

因此，只需藥物短暫地與致癌蛋白結(jié)合，并且蛋白被降解后需要重新合成才能恢復(fù)功能，這樣能保持機(jī)體長(zhǎng)久的穩(wěn)定，延緩耐藥性的產(chǎn)生，非常適合與癌癥做持久戰(zhàn)斗。

圖4：PROTAC與其它技術(shù)的區(qū)別

對(duì)比來(lái)看，傳統(tǒng)的靶向藥需要與目標(biāo)蛋白（通常是其活性位點(diǎn)）牢固結(jié)合，由于PROTAC蛋白質(zhì)降解劑僅需與目標(biāo)蛋白弱結(jié)合便能對(duì)其進(jìn)行特異性“標(biāo)記”，因此PROTAC降解劑可能解決目前“不可成藥”的約80％蛋白質(zhì)組。

如是，作為蛋白降解療法的PROTAC技術(shù)，憑借“破解不可成藥的靶點(diǎn)”優(yōu)勢(shì)，對(duì)不能進(jìn)行傳統(tǒng)靶向治療的患者雪中送炭，并因此將成為新一代腫瘤治療的明星產(chǎn)品。

02

重新定義小分子藥？

眾所周知，藥物分為化學(xué)小分子藥物（化學(xué)藥）和生物大分子藥物（生物制劑）兩種。PROTAC技術(shù)顯然屬于前者，而單抗、多肽和蛋白、核酸等屬于后者。

說(shuō)起小分子藥物，它曾經(jīng)有過(guò)一段沉寂之路。

在抗體藥物等生物藥還沒(méi)崛起之前，小分子藥物憑借由化學(xué)合成或從自然物質(zhì)提純而來(lái)，相對(duì)更簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì)，成為曾經(jīng)支撐制藥工業(yè)的主打產(chǎn)品。

但是，由于小分子藥物的化學(xué)式、結(jié)構(gòu)式非常明確，因此相對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生產(chǎn)工藝要求苛刻的生物藥，更容易受到非專(zhuān)利藥物的影響，導(dǎo)致長(zhǎng)期銷(xiāo)量不佳。因此，制藥公司紛紛轉(zhuǎn)向研發(fā)生物藥，使得曾經(jīng)占據(jù)霸主地位的小分子藥陷入長(zhǎng)達(dá)10多年的沉寂。

尤其是，隨著近10年來(lái)以單抗為代表的生物藥高速增長(zhǎng)，小分子藥再次受到?jīng)_擊。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)顯示，從頭部重磅品種看，2019全球銷(xiāo)售額TOP100的藥品中，小分子銷(xiāo)售額總體增速為5％，生物藥則達(dá)到11％，并且TOP100品種中生物藥的數(shù)量首次追平小分子藥物。

所以，醫(yī)藥圈就有了“全球藥物市場(chǎng)已完全進(jìn)入生物藥時(shí)代”的判斷。

圖5：全球腫瘤藥研發(fā)趨勢(shì)，生物藥比例反超小分子 來(lái)源：IQVIA，國(guó)盛證券研究所

不過(guò)，隨著PROTAC技術(shù)的崛起，小分子藥被重新定義，再次回到聚光燈下。