腫瘤浸潤淋巴細胞可作為新的抗PD-1療效的泛癌預(yù)測生物標(biāo)志物
2.TIL、淋系和髓系評分相關(guān)的免疫細胞
MCP-counter是一種通過量化RNA測序結(jié)果來評估腫瘤中8個主要免疫細胞和2個基質(zhì)細胞群體豐度的方法。對上述細胞對應(yīng)的10個變量與TIL、淋系和髓系評分的相關(guān)分析發(fā)現(xiàn):除中性粒細胞以外,MCP-counter包含的所有免疫相關(guān)變量與TIL評分、淋系評分和髓系評分之間都有很強的相關(guān)性,而成纖維細胞和內(nèi)皮細胞與上述三種評分之間則未發(fā)現(xiàn)相關(guān)(圖2A)。
接下來,進一步評估了TIL評分對淋系和髓系細胞在瘤床中豐度的代表能力。具體方式是運用LASSO模型從MCP-counter的10個變量中選擇最佳的能夠預(yù)測TIL評分的變量。結(jié)果顯示在各種癌癥類型中,平均需要7個(范圍為5-10,圖2B)MCP-counter的變量來預(yù)測TIL,提示TIL能較好地描述腫瘤免疫的情況。為了進一步深入探究,又用上述LASSO模型探究了不同癌癥類型中預(yù)測淋系和髓系評分所使用的MCP-counter中的變量情況(圖2C,D)。
在上述結(jié)果中,可以發(fā)現(xiàn),在大多數(shù)癌癥類型中,預(yù)測TIL評分最重要的兩個變量是T淋巴細胞和單核細胞,而對于淋系評分的預(yù)測,最重要的變量是T細胞和B細胞,還有重要性稍低的NK細胞和細胞毒性淋巴細胞;對于髓系評分則是單核細胞,這一發(fā)現(xiàn)表明TIL評分可以較好地代表TCGA泛癌隊列中T淋巴細胞和單核細胞豐度,而淋系評分可以代表T細胞、B細胞以及較低程度上代表NK細胞豐度,髓系評分則是單核細胞豐度的良好指標(biāo)。
圖2A.TIL、淋系和髓系評分與MCP-counter中10個變量的相關(guān)分析;圖2B,C,D.使用LASSO模型基于MCP-counter預(yù)測TIL、淋系和髓系評分時使用的變量情況
3.TIL signature在泛癌TCGA隊列中的預(yù)后評估
接下來,對TIL評分以及淋系和髓系評分在TCGA泛癌隊列中預(yù)測預(yù)后的能力進行評估,將它們與兩個作為黑色素瘤免疫檢查點阻斷療效預(yù)測的signature——IMPRES和IPS進行了比較。IMPRES包括15對免疫檢查點基因,IPS則是效應(yīng)細胞,抑制細胞,主要組織相容性復(fù)合體(MHC)相關(guān)分子,檢查點/免疫調(diào)制劑四個評分的總和。將TIL、淋系和髓系評分視為連續(xù)變量,通過單變量Cox模型評估了這些變量預(yù)測總生存期(OS)和無進展間隔(PFI)的能力(圖3A,B)。以對OS的預(yù)測作為參考基準(zhǔn),TIL、淋系和髓系評分與IPS和IMPRES評分對預(yù)后的預(yù)測能力以及預(yù)測結(jié)果都較為相似,但前三種評分對頭頸部鱗狀細胞癌以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)的結(jié)腸癌具有顯著的更好的預(yù)測性能。以對PFI的預(yù)測作為參考基準(zhǔn)分析也觀察到了類似的結(jié)果。上述結(jié)果表明TIL,淋系和髓系三種評分可以提供與IMPRES和IPS相同以及互補的預(yù)后信息。
下一步,將TIL,淋系和髓系評分與IMPRES和IPS預(yù)測OS和PFI的時間依賴性ROC曲線的AUC進行了比較,發(fā)現(xiàn)TIL、淋系和髓系評分的AUC非常接近,但在預(yù)測9種癌癥的OS以及10種癌癥的PFI時,它們的表現(xiàn)優(yōu)于IMPRES和IPS(圖3C,D)。為進一步探討TIL對腫瘤預(yù)后預(yù)測的貢獻,首先構(gòu)建包含年齡、性別、腫瘤類型和腫瘤分期的Cox模型,隨后又將基于基因signature的TIL評分和基于HE染色評估的TIL評分添加到模型中。以O(shè)S作為比較基準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)基于基因signature的TIL評分在9種癌癥類型中提高了預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性,而基于HE染色的TIL評分沒有提高模型的精度。在類似的分析中,可發(fā)現(xiàn)淋系評分在6種癌癥類型中提高了預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性,而基于HE染色的TIL評分依然沒有類似效果。這些數(shù)據(jù)共同說明TIL評分是TCGA泛癌隊列中與OS和PFI相關(guān)的一個強有力的預(yù)后預(yù)測指標(biāo),而且提示免疫腫瘤微環(huán)境的整體評估對患者的預(yù)后預(yù)測有重要作用。
圖3A,B.TIL、淋系和髓系評分以及IMPRES和IPS在不同癌癥類型中與患者預(yù)后的關(guān)聯(lián);圖3C,D.TIL、淋系和髓系評分以及IMPRES和IPS預(yù)測不同癌癥類型患者預(yù)后的性能對比
4.用于預(yù)測對抗PD-1/PD-L1或CTLA-4反應(yīng)的TIL評分的評價
隨后,對TIL、淋系和髓系評分是否可以作為多個癌癥類型的PD-1/PD-L1抑制劑療效的生物標(biāo)志物進行探究。為此參考了Yarchoan等人的meta分析——文章中總結(jié)了在幾個已發(fā)表的臨床試驗中單獨使用PD-1/PD-L1抑制劑的客觀緩解率(ORR)。依據(jù)這些數(shù)據(jù),評估了多個癌癥類型中TIL、淋系和髓系評分的中位數(shù)與PD-1/PD-L1抑制劑使用后ORR之間的相關(guān)性(圖4A-C),觀察到TIL和淋系評分都與PD-1/PD-L1抑制劑使用后ORR有關(guān),淋系評分的相關(guān)系數(shù)略高于TIL評分;但髓系評分并未觀察到類似的相關(guān)。另外,還對經(jīng)典的生物標(biāo)志物腫瘤突變負荷(TMB)、擴展免疫signature(EIG)和PD-L1(CD274)表達進行了類似的分析,與預(yù)期一致,所有這些變量都與PD-1/PD-L1抑制劑使用后ORR顯著相關(guān)。評估了TMB、EIG、PD-L1表達和淋系評分四者之間的相關(guān)情況,發(fā)現(xiàn)TMB與EIG,TMB與淋系評分之間都沒有關(guān)系,但EIG、PD-L1和淋系評分三者之間存在密切相關(guān)(圖4D)。
圖4A,B,C.不同癌癥類型的TIL、淋系和髓系評分與應(yīng)用抗PD-1/PD-L1療法后ORR的關(guān)聯(lián);圖4D.TMB,ORR,CD274表達,淋系評分和EIG的相關(guān)分析
隨后進行了包括TMB、EIG、PD-L1表達和淋系評分這幾個變量的多因素線性回歸,以得到預(yù)測ORR的最佳模型(表1)。使用AIC(一個反映統(tǒng)計模型擬合優(yōu)良性的指標(biāo))作為參考,建立了TMB+淋系評分的最佳模型。用ANOVA對單獨使用TMB和使用TMB+淋系評分的模型進行比較,發(fā)現(xiàn)淋系評分顯著改善了模型的預(yù)測性能(p=0.05)。上述結(jié)果提示:單獨使用淋系評分或者淋系評分+PD-L1表達/TMB的模型有潛力作為簡單而普適的預(yù)測免疫檢查點抑制劑的療效的方法。
表1.包含TMB、EIG、PDL1(CD274)表達和淋系評分的多因素線性回歸結(jié)果
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