產(chǎn)品注冊必經(jīng)之路，前瞻性研究拉開差距

在開發(fā)新一代腫瘤早篩產(chǎn)品的過程中，已有的傳統(tǒng)檢測手段是始終無法回避開的一座“大山”。

“比現(xiàn)有檢測手段更早觀測到這件事情不能自說自話，我們必須在一個真實的世界里去看、運用前瞻的方式，能不能證明我們的產(chǎn)品和推廣服務比現(xiàn)有的篩查路徑或者‘金標準’有更優(yōu)異的表現(xiàn)，而回顧性研究無法得出這樣的結(jié)論�！敝墁B具體說道。

他將癌癥早篩的產(chǎn)業(yè)化路徑概括為四個階段：底層技術(shù)開發(fā)－回顧性研究－前瞻性研究－產(chǎn)業(yè)化落地。其中，回顧性研究是指在已知患病的樣本或人群中進行技術(shù)驗證，而前瞻性研究則是在真實世界中對不確定患病人群進行篩查診斷。

周珺向億歐EqualOcean指出，只通過一些回顧性的研究無法觀測到真實世界的情況，同時回顧性研究會帶來一些偏差，因此前瞻性研究成了不可替代的部分。“往三四年前，對此認同的還不多，但現(xiàn)在可以看到，基本頭部的團隊都認同了這說法�！�

不過，由于需要觀測到足夠多數(shù)量的陽性結(jié)果樣本，前瞻性研究往往需要保證足夠大的入組人數(shù)，而隨著試驗人群的增加，多中心的試驗成為必需，研究的組織難度隨之提升。加上至少需要3年的隨訪，上億元的資金投入，是否有能力開展前瞻性研究是布局腫瘤早篩領域企業(yè)間競爭最重要的差異化因素。

更重要的是，前瞻性、大規(guī)模臨床研究還是癌癥早篩產(chǎn)品獲得注冊證的必經(jīng)之路。

此前在“常衛(wèi)清”的上市發(fā)布會上，諾輝健康CEO朱葉青回憶產(chǎn)品研發(fā)過程時說道，在臨床試驗之初，他們曾反復問藥監(jiān)局一個問題——中國到底能不能審批一張癌癥早篩的注冊證。藥監(jiān)局的回復是：“我們從來沒說不能有這張證，但問題是你是否愿意做大規(guī)模前瞻性的多中心臨床試驗�！�

為此，諾輝健康歷經(jīng)7年研發(fā)，投入超過1億美元，臨床試驗前瞻性入組 4245 例受試者，完成了中國首個前瞻性、大規(guī)模、多中心癌癥早篩注冊臨床試驗“Clear－C”， 最終拿下了國內(nèi)首個具有癌癥早篩產(chǎn)品意義的注冊證。

和瑞基因也早在2018年就啟動了PreCar肝癌早篩項目，該項目是國內(nèi)首次、且唯一一個基于NGS技術(shù)開展的超大規(guī)模肝癌早篩前瞻性隊列研究項目，也是目前全球最大、進展最快的肝癌前瞻性隊列研究。和瑞基因?qū)Υ说目偼顿Y已超過億元。

也正是基于這項研究，去年8月，和瑞基因發(fā)布了肝癌早篩產(chǎn)品“萊思寧”。該產(chǎn)品不僅可以較傳統(tǒng)金標準提前6－12個月區(qū)分肝硬化和肝癌人群微弱的分子生物學差異，還可監(jiān)控肝癌復發(fā)，為患者提供精準的術(shù)后動態(tài)監(jiān)測，有效延長生存期。

除了諾輝健康與和瑞基因，去年11月，康立明生物也宣布啟動“中國體檢人群結(jié)直腸癌早期篩查項目——SDC2基因甲基化技術(shù)篩查結(jié)直腸癌應用多中心研究”。

幾天前，泛生子則更新了肝癌早篩前瞻性隊列研究的最新數(shù)據(jù)，基于對1615名乙肝表面抗原陽性患者的隨訪，其產(chǎn)品HCCscreen（TM）實現(xiàn)了88％的靈敏度和93％的特異性。泛生子稱，將在第二季度啟動肝癌早篩產(chǎn)品的注冊臨床試驗。

研發(fā)結(jié)果符合預期，腸癌和肝癌產(chǎn)品引領市場

從目前開展的前瞻性研究來看，多數(shù)研究集中在腸癌和肝癌兩大癌種上，有明確產(chǎn)品發(fā)布的也多是這兩大癌種。

周珺向億歐EqualOcean指出，瘤種的選取跟瘤種本身的生理特性、生物學基礎，以及企業(yè)選擇的技術(shù)路線是相關(guān)的，目前能看到的結(jié)直腸癌和肝癌的進展，他們所用的技術(shù)路線，以及瘤種的生理特點均存在較大的區(qū)別。

對于結(jié)直腸癌，目前對其生物學原理、發(fā)病機制的理解和研究較為透徹。同時由于其病程非常長，從早期的息肉到腺瘤進而發(fā)展至惡性腫瘤需要十年以上時間，只要在過程中對發(fā)現(xiàn)的一些跡象做干預，后期預后效果就比較好。

目前在臨床上，結(jié)直腸癌篩查主要依賴大便隱血檢測（FIT）和結(jié)直腸鏡檢查兩種手段，但各有缺陷。

普及度高的大便隱血檢測雖然操作方便，無創(chuàng)、非侵入且價格便宜，但靈敏度有限，只有60％左右；而結(jié)直腸鏡檢查雖是診斷的“金標準”，準確率高，但由于其具有侵入性創(chuàng)傷，且需要復雜嚴格的“清腸”準備，患者依從性相對較低，不少人聽到“腸鏡”就望而卻步。

因此，在結(jié)直腸鏡檢查和大便隱血檢測之外，迫切需要一項兼具非侵入性、靈敏度高的檢測手段來作為支持和補充。

早在2014年8月，F(xiàn)DA就批準了美國早篩企業(yè)Exact Sciences推出的非侵入型、大便DNA結(jié)直腸癌篩查試劑盒Cologuard，該試劑盒通過分析糞便DNA和血液生物標志物來篩查結(jié)直腸癌，被證明能夠在平均風險群體中發(fā)現(xiàn)92％的癌癥和69％的晚期癌前息肉。

在國內(nèi)，基于結(jié)直腸癌血液樣本的博爾誠“思博定”早已于2015年獲批上市，基于糞便樣本的康立明“長安心”和晉百慧“睿腸太”于2018年獲批上市，同樣基于糞便DNA檢測的諾輝健康“常衛(wèi)清”則在去年11月拿下了注冊證。

對于肝癌，周珺介紹，在中國肝癌的疾病臨床轉(zhuǎn)化路徑非常清晰，80％以上都是從病毒感染到肝硬化最終發(fā)展至肝癌，且針對肝癌的藥物治療多年未有特別大的突破，早期手術(shù)一直是最有效的治療方案。因此，臨床對于肝癌的早期篩查和干預存在迫切的需求。

目前，AFP聯(lián)合B超檢測是肝癌臨床篩查的推薦方案，但這種篩查方法對早期肝癌的診斷靈敏度不足，且病人的依從性也較差。根據(jù)國家癌癥中心披露的數(shù)據(jù)，目前國內(nèi)的肝癌早診率僅23％，近80％的患者就醫(yī)確診時已是中晚期。

臨床上也迫切需要開發(fā)一種針對肝癌的，適用于廣泛人群的無創(chuàng)、有效、經(jīng)濟、 實用的篩查手段。

“結(jié)直腸癌選取檢測的樣本多為糞便，是因為腫瘤生長方向和腫瘤DNA釋放的方向，通常是脫落到腸道里頭；而肝臟血液供應比較豐富，和人體的血液循環(huán)系統(tǒng)有密切的關(guān)系，適合采用外周血檢測的方式，去捕捉肝癌早期在外周血里釋放的微小腫瘤信號。”周珺指出。

因此，不同于基于PCR檢測技術(shù)的糞便腸癌早篩產(chǎn)品，肝癌早篩產(chǎn)品以濃度較低的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA ）為檢測對象，多采用NGS 技術(shù)。目前全球尚無肝癌早篩產(chǎn)品獲批，和瑞基因和泛生子均在開展前瞻性研究，作為申報體外檢測產(chǎn)品（IVD）產(chǎn)品的數(shù)據(jù)支持。

周珺強調(diào)：“倒推到三四年之前來看，中國癌癥早篩領域研究更多還是基于一些海外團隊的研究情況，做初步借鑒并摸索自己的方向。肝癌和結(jié)直腸癌經(jīng)過這幾年的研究，在臨床上交出了最符合預期的數(shù)據(jù)，因此未來一段時間還會持續(xù)受到市場的關(guān)注�！�