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胰腺癌（PC）是一種侵襲性疾病，其發(fā)病率高，約占美國(guó)和歐洲所有新診斷癌癥的3％。高達(dá)80％的患者在發(fā)病時(shí)就已有局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，只有4–9％的患者能達(dá)到5年生存期。

PC極其復(fù)雜的基因變化對(duì)塑造腫瘤微環(huán)境有著深刻的影響，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、耐藥性和免疫逃逸機(jī)制。盡管癌癥治療領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)生了深刻的變化，但化療仍然是PC治療的主要手段。Olaparib是第一個(gè)利用生物標(biāo)記物選擇人群從而顯示出顯著優(yōu)勢(shì)的藥物，為個(gè)性化治療打開(kāi)了大門(mén)。

盡管有大量靶向藥物或免疫治療的研究未能證明其優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但依舊有一些藥物展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景，目前正在進(jìn)行廣泛的臨床研究，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑以及靶向代謝途徑或腫瘤微環(huán)境的藥物。

胰腺癌的分子特征

PC的分子特征表現(xiàn)出高度復(fù)雜的特性，PC中的高頻基因突變包括KRAS（93％）、TP53（72％）、CDKN2A（30％）、SMAD4（32％）、RNF43（7％）、ARID1A（6％）、TGF－βR2（5％）、GNAS（8％）、RREB1（5％）和PBRM1（4％），此外，通過(guò)聯(lián)合分析也發(fā)現(xiàn)了其他具有較低發(fā)生頻率的突變。GATA6、ERBB2、KRAS、AKT和MYC的擴(kuò)增以及CDKN2A、SMAD4、ARID1A和PTEN的缺失是最常見(jiàn)的體細(xì)胞畸變。

在8％的患者中觀察到已知易感基因的種系突變，如BRCA1／2、PALB2、TP53、CDKN2A、ATM、PRSS1、STK11、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM，在KRAS野生型腫瘤中顯著富集。這些腫瘤經(jīng)常存在RAS－MAPK途徑的突變，導(dǎo)致其過(guò)度激活。

此外，這些樣本中的蛋白質(zhì)表達(dá)譜顯示mTOR途徑具有高活性。對(duì)DNA甲基化的分析，結(jié)合mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)，顯示了幾個(gè)基因的超甲基化，特別是腫瘤抑制基因或調(diào)節(jié)因子miRNA的編碼基因，其導(dǎo)致隨后的表觀遺傳沉默。

基于PC分子生物學(xué)和靶向治療的特征，近25％的PC患者可能是精準(zhǔn)醫(yī)療的候選對(duì)象。許多基因組改變可以通過(guò)特定的藥物來(lái)治療。

PARP抑制劑

聚ADP核糖聚合酶抑制劑（PARPis）利用了合成致死性的概念，即由兩個(gè)或兩個(gè)以上對(duì)細(xì)胞完整性至關(guān)重要的不同基因的失活突變，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。PARP－1基因參與DNA修復(fù)機(jī)制的幾個(gè)階段，特別是在預(yù)防單鏈斷裂（SSB）方面。因此，PARPis導(dǎo)致未修復(fù)SSB的累積，這些SSB最終轉(zhuǎn)換為DSB。在這種情況下，伴隨出現(xiàn)的同源重組修復(fù)（HRR）缺陷，如BRCA1／2失活突變，增強(qiáng)了合成致死性的傾向。                      

Olaparib

Olaparib是PC中唯一被批準(zhǔn)的PARPi，一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Olaparib單藥治療（400 mg，每日兩次）對(duì)具有種系BRCA1／2突變的復(fù)發(fā)性胰腺癌者的療效。23名曾接受吉西他濱治療的PC患者被納入研究，客觀緩解率（ORR）為21．7％（95％CI，7．5－43．7），在34．8％的患者中觀察到病情穩(wěn)定（SD）持續(xù)≥8周。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4．6個(gè)月，總生存期（OS）為9．8個(gè)月。

根據(jù)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期POLO臨床試驗(yàn)的結(jié)果，Olaparib在PC中獲得批準(zhǔn)。共有154名轉(zhuǎn)移性PC患者和BRCA1／2種系突變患者在一線鉑類化療期間隨機(jī)接受奧拉帕利單藥治療（300 mg，每日兩次）或安慰劑作為維持治療，相比安慰劑對(duì)照組，Olaparib組的中位PFS顯著延長(zhǎng)（分別為7．4個(gè)月和3．8個(gè)月；HR 0．53；CI 95％ 0．35－0．82；p＝0．004），組間平均OS相似。

Veliparib

Veliparib是一種口服PARPi，與Olaparib相比，PARP抑制能力較低。一項(xiàng)單臂II期試驗(yàn)評(píng)估了在先前治療過(guò)的具有種系BRCA1／2或PALB2突變的III／IV期PC患者中的療效。不幸的是，沒(méi)有腫瘤響應(yīng)的記錄，但25％的患者中觀察到SD持續(xù)≥4個(gè)月。

最近，在一項(xiàng)雙臂的II期試驗(yàn)中，將veliparib加入到順鉑與吉西他濱的聯(lián)合化療中。在50名III／IV期未經(jīng)治療的PC和種系BRCA1／2或PALB2突變的患者中進(jìn)行了評(píng)估，兩組均顯示出較高的抗腫瘤活性，聯(lián)合組的疾病控制率（DCR）為100％，而單純化療組為78．3％（p＝0．02），但ORR無(wú)顯著差異（聯(lián)合組和化療組分別為74．1％和65．2％；p＝0．055）。相反，聯(lián)合組血液學(xué)毒性顯著增加。

Rucaparib

單臂II期RUCAPANC臨床研究調(diào)查了口服PARPi－rucaparib（600 mg，每日兩次）對(duì)19例局部晚期／轉(zhuǎn)移性PC患者的療效和安全性，這些患者中含有種系或體細(xì)胞BRCA1／2突變。Rucaparib表現(xiàn)出可接受的毒性特征，ORR為15．8％，DCR為31．6％。

在另一項(xiàng)單臂II期臨床試驗(yàn)中，rucaparib作為維持性單藥療法進(jìn)行研究，納入晚期胰腺癌患者，患者中存在BRCA1／2或PALB2突變。同樣，該藥物顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和安全性，中位PFS為9．1個(gè)月，ORR為36．8％，89．5％的患者達(dá)到DCR≥8周。

Talazoparib

Talazoparib是一種新型、有效的口服PARPi。在劑量遞增的I期試驗(yàn)中，Talazoparib在晚期實(shí)體瘤和種系BRCA1／2突變患者中表現(xiàn)出良好的耐受性和抗腫瘤活性，在20例晚期PC患者中ORR為20％。

目前有多種PARPi正在進(jìn)行的單獨(dú)使用或與不同藥物聯(lián)合使用治療晚期PC患者的研究。

MEK抑制劑

RAS／RAF／MEK／ERK有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）級(jí)聯(lián)反應(yīng)與PC的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，尤其是在含有RAS或BRAF突變的腫瘤中。

Trametinib是一種口服的選擇性絲裂原／細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶（MEK）1／2酪氨酸激酶抑制劑，在1期臨床試驗(yàn)中，作為PC的單一療法顯示出適度的抗腫瘤活性。隨后，在一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)中，將其與吉西他濱的聯(lián)合治療與吉西他濱單藥治療進(jìn)行了比較，然而，兩組患者在中位OS、PFS和ORR方面沒(méi)有差異。另一種MEK1／2抑制劑pimasertib的結(jié)果也令人失望。

在可能的耐藥機(jī)制中，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）過(guò)度激活，通過(guò)反饋激活A(yù)KT－PI3K途徑阻止細(xì)胞凋亡，這個(gè)概念產(chǎn)生了對(duì)MEK和EGFR進(jìn)行雙重阻斷的想法。一項(xiàng)單臂II期試驗(yàn)在46名經(jīng)多次治療的晚期PC患者中測(cè)試了EGFR抑制劑erlotinib和MEK抑制劑selumetinib的聯(lián)合作用。然而，效果甚微，沒(méi)有客觀響應(yīng)，僅有41％的患者SD持續(xù)時(shí)間≥ 6周，和癌胚抗原（CEA）水平下降（38％）。

在本試驗(yàn)失敗后，在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，雙阻斷策略集中在MEK和AKT下游的靶點(diǎn)上，該試驗(yàn)使用selumetinib聯(lián)合MK－2206（一種選擇性泛AKT抑制劑）或改良FOLFOX（奧沙利鉑和氟尿嘧啶）在轉(zhuǎn)移性化療難治性PC患者中進(jìn)行評(píng)估。同樣，聯(lián)合治療沒(méi)有顯示出預(yù)期的療效，實(shí)驗(yàn)組的中位OS和PFS比對(duì)照組更短。

EGFR抑制劑

EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體，EGFR的過(guò)度表達(dá)經(jīng)常發(fā)生在晚期PC中。EGFR的突變是非小細(xì)胞肺癌的預(yù)測(cè)因素，但同樣的狀態(tài)是否在PC中存在尚不清楚。在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，在569例晚期PC患者中檢測(cè)了吉西他濱聯(lián)合EGFR抑制劑erlotinib的效果。聯(lián)合給藥組的中位OS（6．24個(gè)月vs 5．91個(gè)月；HR0．82；CI 95％ 0．69－0．99；p＝0．038）和PFS（3．75個(gè)月vs 3．55個(gè)月；HR 0．77；CI 95％ 0．64－0．92；p＝0．004）都略有延長(zhǎng)，但是具有顯著性差異。

為了探索erlotinib的進(jìn)一步效果，III期LAP07臨床試驗(yàn)招募了449名晚期PC患者，在之前的隨機(jī)階段接受化療或放化療，然后單獨(dú)使用吉西他濱或與erlotinib聯(lián)合治療。結(jié)果令人失望，兩組之間沒(méi)有差異，導(dǎo)致中期分析無(wú)效而中止試驗(yàn)。

隨后的一項(xiàng)試驗(yàn)分析了吉西他濱和erlotinib聯(lián)合治療在88例轉(zhuǎn)移性PC患者中的療效，這些患者中包含EGFR的突變患者，突變涉及外顯子20（50％）、外顯子19（37％）、外顯子21（10％）和外顯子18（3％）。相比單純化療組，聯(lián)合給藥組無(wú)論是在中位PFS（3．8個(gè)月vs．2．4個(gè)月；p＜0．001）或OS（7．2個(gè)月對(duì)4．4個(gè)月；p＜0．001）方面都有改善。攜帶EGFR突變的患者從聯(lián)合治療中獲益最大，相比EGFR野生型患者，中位PFS（5．9個(gè)月vs 2．4個(gè)月；p＝0．004）和OS（8．7個(gè)月 vs 6．0個(gè)月；p＝0．044）更長(zhǎng)。最常見(jiàn)的突變是外顯子20中的L778P，占所有突變的24％。

此外，對(duì)于EGFR的單克隆抗體，最近的一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了四項(xiàng)在晚期PC患者中測(cè)試cetuximab的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果與對(duì)照組相比，在OS、PFS和ORR方面均沒(méi)有顯著差異。

另一種EGFR靶向人源化單克隆抗體nimotuzumab與吉西他濱在18例晚期PC患者的一線治療進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果ORR為11．1％，DCR為55．6％，中位PFS和OS分別為3．71個(gè)月和9．29個(gè)月。最近，在一項(xiàng)雙臂的臨床IIb期試驗(yàn)中（NCT00561990），在186名晚期KRAS野生型PC患者中，nimotuzumab和吉西他濱聯(lián)合給藥作為一線治療提高了1年生存期的比率（34％ vs 19％，HR 0．69；P＝0．03）。

KRAS靶向制劑

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是RAS家族蛋白的一種亞型，是一種具有GTPase活性的小細(xì)胞質(zhì)蛋白。KRAS是PC中最常見(jiàn)的基因組改變，占90％以上的病例。激活該癌基因的突變可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活，并在致癌過(guò)程中具有重要作用。98％的KRAS突變發(fā)生在外顯子2（密碼子12），G12D和G12V是最常見(jiàn)的突變，其次是G12A／C／S（各2％）和G12L／F（＜1％）。

由于KRAS突變?cè)赑C中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至關(guān)重要。然而，開(kāi)發(fā)有效的KRAS抑制劑是腫瘤學(xué)研究中最具挑戰(zhàn)性的目標(biāo)之一。令人鼓舞的是，最近已開(kāi)發(fā)出幾種結(jié)合KRAS的小分子（例如Sotorasib、Adagrasib）在各種癌癥類型中顯示出良好的抗腫瘤作用。這給一小部分?jǐn)y帶G12C突變的PC患者帶來(lái)希望。

目前，有多個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，正在評(píng)估針對(duì)KRAS突變的PC的多種策略。

靶向腫瘤微環(huán)境

PC具有獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境，其特征是存在致密和異質(zhì)性基質(zhì)，主要由具有不同功能的細(xì)胞組成，如成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和胰腺星狀細(xì)胞、血管、細(xì)胞外基質(zhì)和可溶性蛋白質(zhì)。這些成分共同促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，并在腫瘤血管內(nèi)施加高靜壓力，這可能限制細(xì)胞運(yùn)輸，特別是免疫細(xì)胞的運(yùn)輸。因此，靶向腫瘤微環(huán)境可能是克服耐藥性和促進(jìn)PC免疫浸潤(rùn)的有效策略。

Hedgehog（Hh）信號(hào)是胚胎發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)重要途徑。它由Sonic Hh（SHh）、IndianHh和Desert Hh、受體蛋白PTCH 1、PTCH 2和SMO以及轉(zhuǎn)錄因子（Gli1、Gli2和Gli3）組成。Hh途徑在PC的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。Hh信號(hào)的維持有利于異常增殖，而SHh激活胰腺星狀細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)結(jié)締組織增生和缺氧微環(huán)境。由此產(chǎn)生的微環(huán)境有利于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，以及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和治療抵抗。

在一項(xiàng)Ib／II期試驗(yàn)中，對(duì)SMO拮抗劑Vismodegib與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)估，納入了106名先前未經(jīng)治療的PC患者，但與安慰劑相比，其未能改善化療藥物的療效。